一项评估活动性类风湿性关节炎患者 CH1504 的研究 (CH-1504-201)

类风湿性关节炎 (RA) 是一种原因不明的慢性炎症性疾病，会导致疼痛、僵硬、肿胀和关节功能受限。 如果不及时治疗，RA 会严重破坏关节，这通常会导致永久性残疾。

甲氨蝶呤 (MTX) 是目前最常用的一线疾病缓解抗风湿药 (DMARD)，因为它起效早、疗效好且易于给药。 此外，MTX 可与 FDA 批准的其他 DMARD 联合使用，包括金化合物、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、TNF 抑制剂、阿那白滞素和来氟米特。 然而，MTX 的给药与严重的副作用如皮肤反应、肺炎、胃肠道紊乱包括腹泻、溃疡性口炎和出血性肠炎、肝毒性和肾毒性有关。 总的来说，估计高达 30% 的所有患者由于副作用而停止 MTX 治疗。

MTX 通过还原叶酸载体 (RFC) 系统进入细胞。 一旦进入细胞，它就会被酶促转化为聚谷氨酰化衍生物。 这些代谢物不容易流出并保留在组织中。 MTX 的聚谷氨酰代谢物长时间积累可能对该化合物的功效和毒性起重要作用。 母体形式的甲氨蝶呤仅具有抗二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的活性。 为了使其对其他酶（即 胸苷酸合酶 (TS)）它必须是聚谷氨酰化的。 然而，通过聚谷氨酰化，MTX 代谢物保留在细胞中，并可能增强 MTX 的细胞毒性。 除了聚谷氨酰化代谢外，MTX 还在肝脏中被羟基化为一种称为 7-羟基甲氨蝶呤的代谢物，该代谢物也会发生聚谷氨酰化和细胞滞留。 该代谢物与母体化合物的肝肾毒性有关，但对疗效没有贡献。

CH-1504 在体外被证明是一种非聚谷氨酰化和非羟基化的抗叶酸剂，与 MTX 相比，它更有效地被还原叶酸载体 (RFC) 系统吸收到细胞中。 CH-1504 对 DHFR 和 TS 酶均具有显着活性，无需多聚谷氨酰化。 羟基化的缺乏可能导致细胞中活性药物水平的提高。 此外，谷氨酰部分不易被羧肽酶切割。 因此，CH-1504 可称为代谢稳定的抗叶酸剂。 我们的假设是，在临床环境中，CH-1504 将证明经典抗叶酸药的功效（通过叶酸酶抑制），但不会产生继发于多聚谷氨酰化和羟基化代谢物形成的毒性，与相比提供显着改善的治疗指数经典抗叶酸药，如 MTX。

本研究是一项随机、双盲、甲氨蝶呤对照研究，旨在通过确定治疗 12 周后达到 ACR20 反应的患者比例来评估 CH-1504 在活动性类风湿性关节炎患者中的临床效果。

次要目标是：

• 通过达到 ACR50 和 ACR70 反应的患者比例评估 CH-1504 的临床疗效。
• 使用 EULAR“良好”和“中等”反应标准评估 CH-1504 的临床疗效。
• 使用 ACR 核心集和 DAS28 测量值与基线的差异评估 CH-1504 的临床疗效。
• 根据不良事件、实验室异常和脱落的频率和严重程度，评估 CH-1504 在 RA 患者中的安全性和耐受性。
• 确定 CH-1504 的剂量反应关系