Badanie mające na celu ocenę CH1504 u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (CH-1504-201)

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą zapalną o nieznanej przyczynie, która prowadzi do bólu, sztywności, obrzęku i ograniczenia funkcji stawów. Nieleczone RZS powoduje poważne zniszczenia stawów, które często prowadzą do trwałego kalectwa.

Metotreksat (MTX) jest obecnie najczęściej przepisywanym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) pierwszego rzutu ze względu na wczesny początek działania, dobrą skuteczność i łatwość podawania. Ponadto MTX można łączyć z innymi LMPCh zatwierdzonymi przez FDA, w tym związkami złota, sulfasalazyną, hydroksychlorochiną, inhibitorami TNF, anakinrą i leflunomidem. Jednak podawanie MTX wiązało się z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak reakcje skórne, zapalenie płuc, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i krwotoczne zapalenie jelit, hepatotoksyczność i nerkowa toksyczność. Ogółem szacuje się, że do 30% wszystkich pacjentów przerywa terapię MTX z powodu działań niepożądanych.

MTX dostaje się do komórek za pośrednictwem systemu Nośnika Zredukowanej Folianu (RFC). Wewnątrz komórek jest przekształcany enzymatycznie w poliglutamylowane pochodne. Te metabolity nie mogą być łatwo usuwane i są zatrzymywane w tkankach. Kumulacja poliglutamylowych metabolitów MTX przez dłuższy czas może odgrywać istotną rolę zarówno w skuteczności, jak i toksyczności tego związku. Metotreksat w postaci macierzystej wykazuje aktywność jedynie wobec reduktazy dihydrofolianowej (DHFR). Aby miał znaczącą aktywność wobec innych enzymów (tj. Syntaza tymidylanowa (TS)) musi być poliglutamylowana. Jednak będąc poliglutamylowanym, metabolit MTX jest zatrzymywany w komórce i może nasilać cytotoksyczność MTX. Oprócz metabolizmu poliglutamylacji, MTX jest również hydroksylowany w wątrobie do metabolitu znanego jako 7-hydroksymetotreksat, który również podlega poliglutamylacji i zatrzymywaniu komórek. Ten metabolit jest zaangażowany w toksyczność związku macierzystego dla wątroby i nerek, nie wpływając jednocześnie na skuteczność.

Wykazano in vitro, że CH-1504 jest antyfolanem niepoliglutamylującym i niehydroksylowanym, który jest skuteczniej wchłaniany do komórek przez układ nośnika zredukowanego folianu (RFC) niż MTX. CH-1504 ma znaczącą aktywność zarówno wobec enzymów DHFR, jak i TS bez potrzeby poliglutamylacji. Brak hydroksylacji potencjalnie prowadzi do zwiększonego poziomu aktywnego leku w komórce. Ponadto ugrupowanie glutamylowe nie jest podatne na cięcie przez karboksypeptydazę. Tak więc CH-1504 można określić jako metabolicznie stabilny antyfolan. Naszą hipotezą jest, że w warunkach klinicznych CH-1504 wykaże skuteczność klasycznych antyfolanów (poprzez hamowanie enzymów folianowych), ale będzie pozbawiony toksyczności wtórnej do tworzenia metabolitów poliglutamylowanych i hydroksylowanych, zapewniając znacznie lepszy indeks terapeutyczny w porównaniu na klasyczne antyfolany, takie jak MTX.

To badanie jest randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym metotreksatem badaniem mającym na celu ocenę efektu klinicznego CH-1504 u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów poprzez określenie odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 12 tygodniach leczenia.

Cele drugorzędne to:

• Ocenić skuteczność kliniczną CH-1504 na podstawie odsetka pacjentów osiągających odpowiedzi ACR50 i ACR70.
• Ocenić skuteczność kliniczną CH-1504 przy użyciu kryteriów „dobrej” i „umiarkowanej” odpowiedzi EULAR.
• Oceń skuteczność kliniczną CH-1504, stosując różnicę w stosunku do linii podstawowej zestawu podstawowego ACR i DAS28 pomiarów.
• Oceń bezpieczeństwo i tolerancję CH-1504 u pacjentów z RZS na podstawie częstości i ciężkości działań niepożądanych, nieprawidłowości laboratoryjnych i rezygnacji.
• Zidentyfikuj związek CH-1504 z odpowiedzią na dawkę