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Uno studio per valutare CH1504 in pazienti con artrite reumatoide attiva (CH-1504-201)

9 aprile 2013 aggiornato da: Chelsea Therapeutics

Uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con metotrexato per valutare l'efficacia clinica, la sicurezza e la tollerabilità di CH-1504 in soggetti con artrite reumatoide attiva

Lo scopo di questo studio è valutare l'effetto clinico di CH-1504 a dosi di 0,25, 0,5 e 1,0 mg al giorno in pazienti con artrite reumatoide attiva determinando la percentuale di pazienti che raggiungono un miglioramento del 20% dell'American College of Rheumatology (ACR) risposta.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria cronica di causa sconosciuta che porta a dolore, rigidità, gonfiore e limitazione della funzione articolare. Se non trattata, l'artrite reumatoide produce una grave distruzione delle articolazioni che spesso porta a invalidità permanente.

Il metotrexato (MTX) è attualmente il farmaco antireumatico modificante la malattia di prima linea più comunemente prescritto (DMARD) a causa della sua precoce insorgenza d'azione, buona efficacia e facilità di somministrazione. Inoltre, MTX può essere combinato con altri DMARD approvati dalla FDA, inclusi composti dell'oro, sulfasalazina, idrossiclorochina, inibitori del TNF, anakinra e leflunomide. Tuttavia, la somministrazione di MTX è stata associata a gravi effetti collaterali quali reazioni cutanee, polmonite, disturbi gastrointestinali tra cui diarrea, stomatite ulcerosa ed enterite emorragica, epatotossicità e tossicità renale. Complessivamente si stima che fino al 30% di tutti i pazienti interrompa la terapia con MTX a causa di effetti collaterali.

L'MTX entra nelle cellule attraverso il sistema RFC (Reduced Folate Carrier). Una volta all'interno delle cellule, viene convertito enzimaticamente in derivati ​​poliglutamilati. Questi metaboliti non possono essere facilmente effluenti e vengono trattenuti nei tessuti. L'accumulo di metaboliti poliglutamil di MTX per periodi prolungati può svolgere un ruolo significativo sia nell'efficacia che nella tossicità di questo composto. Il metotrexato nella sua forma madre ha solo attività contro la diidrofolato reduttasi (DHFR). Affinché abbia un'attività significativa contro altri enzimi (ad es. Timidilato sintasi (TS)) deve essere poliglutamilato. Tuttavia, essendo poliglutamilato, il metabolita MTX viene trattenuto nella cellula e può potenziare la citotossicità di MTX. Oltre al metabolismo della poliglutamilazione, l'MTX viene anche idrossilato nel fegato in un metabolita noto come 7-idrossimetotrexato, anch'esso soggetto a poliglutamilazione e ritenzione cellulare. Questo metabolita è stato implicato nella tossicità epatica e renale del composto progenitore, pur non contribuendo in alcun modo all'efficacia.

CH-1504 ha dimostrato in vitro di essere un antifolato non poliglutamilabile e non idrossilabile che viene assorbito in modo più efficiente nelle cellule dal sistema RFC (riduced folate carrier) rispetto a MTX. CH-1504 ha un'attività significativa su entrambi gli enzimi DHFR e TS senza la necessità di poliglutamilazione. La mancanza di idrossilazione porta potenzialmente a livelli aumentati del farmaco attivo nella cellula. Inoltre, la porzione di glutamil non è suscettibile di essere scissa dalla carbossipeptidasi. Pertanto CH-1504 può essere indicato come un antifolato metabolicamente stabile. La nostra ipotesi è che in ambito clinico il CH-1504 dimostrerà l'efficacia degli antifolati classici (tramite l'inibizione dell'enzima folato) ma sarà privo della tossicità secondaria alla formazione dei metaboliti poliglutamilati e idrossilati, fornendo un indice terapeutico significativamente migliore rispetto agli antifolati classici, come MTX.

Questo studio è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con metotrexato per valutare l'effetto clinico di CH-1504 in pazienti con artrite reumatoide attiva determinando la percentuale di pazienti che ottengono una risposta ACR20 dopo 12 settimane di trattamento.

Obiettivi secondari sono:

  • Valutare l'efficacia clinica di CH-1504 in base alla percentuale di pazienti che hanno ottenuto risposte ACR50 e ACR70.
  • Valutare l'efficacia clinica di CH-1504 utilizzando i criteri di risposta EULAR "buono" e "moderato".
  • Valutare l'efficacia clinica di CH-1504 utilizzando la differenza dal basale del core set ACR e DAS28 delle misure.
  • Valutare la sicurezza e la tollerabilità di CH-1504 nei pazienti affetti da AR come determinato dalla frequenza e dalla gravità degli eventi avversi, delle anomalie di laboratorio e degli abbandoni.
  • Identificare la relazione dose-risposta di CH-1504

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

201

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X5
        • The Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmune Disease

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 80 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Inclusione; Per essere idoneo all'inclusione, ogni paziente deve soddisfare i seguenti criteri:

  • I pazienti devono avere un'età compresa tra i 18 e gli 80 anni;
  • È stata diagnosticata un'artrite reumatoide attiva secondo i criteri ACR;
  • Avere almeno 6 articolazioni gonfie (max = 66) e 6 articolazioni dolenti (max = 68) allo screening e alle visite di riferimento;
  • I pazienti devono avere almeno uno dei seguenti:
  • Proteina C-reattiva > 1,0 mg/dl allo screening;
  • velocità di eritrosedimentazione > 20 mm/h;
  • Rigidità mattutina > 45 min. allo screening;
  • I pazienti devono avere valori di analisi del sangue secondo i seguenti criteri:
  • ALT, AST < 1,2 U/l x ULN
  • Albumina > 2,5 g/dl
  • Tempo di protrombina < 1,2 INR
  • Hb > 9,0 g/dl
  • ematocrito > 35%
  • GB > 3000 μl (mm3)
  • Neutrofili > 1000 μl (mm3)
  • Piastrine > 100000 μl
  • Creatinina < 1,2 mg/dl
  • I pazienti devono aver firmato volontariamente il consenso informato

Esclusione; I pazienti non sono idonei per questo studio se soddisfano uno o più dei seguenti criteri:

  • Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con metotrexato;
  • Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con qualsiasi agente biologico;
  • È consentita una precedente terapia biologica per una malattia diversa dall'artrite reumatoide a condizione che l'ultima dose fosse più di 120 giorni prima del basale;
  • Pazienti che attualmente assumono sulfasalazina;
  • È consentita una precedente terapia con sulfasalazina a condizione che l'ultima dose fosse più di 30 giorni prima del basale;
  • Pazienti che attualmente assumono idrossiclorochina;
  • La precedente idrossiclorochina è consentita a condizione che l'ultima dose fosse più di 120 giorni prima del basale;
  • Pazienti in età fertile in stato di gravidanza o che non utilizzano due metodi contraccettivi (almeno una barriera: cioè il preservativo) con il proprio partner;
  • Pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi e che non usano due metodi contraccettivi (almeno una barriera: cioè il preservativo) con il loro partner;
  • Pazienti con qualsiasi infezione attiva in corso o infezioni che richiedono terapia farmacologica EV entro 30 giorni dal basale o terapia orale entro 15 giorni dal basale;
  • Pazienti che hanno subito interventi chirurgici entro 30 giorni dal basale;
  • Pazienti con una storia di HIV, epatite B o C;
  • Pazienti che consumano più di 7 unità di alcol a settimana (1 unità = 5 once/150 ml di vino = 1,5 once/45 ml di alcolici = 12 once/360 ml di birra);
  • Pazienti che attualmente ricevono un farmaco sperimentale o hanno ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni dal basale o 5 emivite del farmaco sperimentale (qualunque sia il più lungo);
  • - Pazienti con una storia di cancro negli ultimi 5 anni diversa da un carcinoma cutaneo a cellule squamose o basocellulari trattato con successo, non metastatico o carcinoma cervicale in situ;
  • Pazienti con una storia di o qualsiasi malattia associata a un'artrite infiammatoria diversa dall'artrite reumatoide;
  • Pazienti con una radiografia del torace che indica la presenza di fibrosi polmonare (la radiografia del torace può essere eseguita entro 28 giorni dallo screening);
  • Pazienti che ricevono Probenecid;
  • Pazienti che hanno ricevuto iniezioni di steroidi entro 30 giorni dal basale;
  • Pazienti con malattie concomitanti che sono instabili (es. cardiaco, polmonare) o che possono influenzare l'attività del farmaco (ad es. assorbimento, reazioni, variazione della cinetica);
  • Pazienti considerati dallo sperimentatore candidati non idonei a ricevere CH-1504;
  • Pazienti su sedia a rotelle o costretti a letto.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: 0,25mg CH-1504
Droga: CH-1504
Confronto di diverse dosi di CH-1504
Sperimentale: 0,5 mg CH-1504
Droga: CH-1504
Confronto di diverse dosi di CH-1504
Sperimentale: 1,0 mg CH-1504
Droga: CH-1504
Confronto di diverse dosi di CH-1504
Comparatore attivo: Metotrexato
Metotrexato (MTX) 10 mg/settimana per 2 settimane, 15 mg/settimana per 2 settimane, 20 mg/settimana per 8 settimane
Droga: Metotrexato (MTX)
10 mg/settimana per 2 settimane aumentato a 15 mg/settimana per 2 settimane aumentato a 20 mg/settimana per 8 settimane
Altri nomi:
  • amethopterina (nome precedente per MTX)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Valutare l'effetto clinico di CH-1504 (0,25, 0,5 e 1,0 mg PO al giorno) determinando la percentuale di pazienti che ottengono una risposta ACR20.
Lasso di tempo: 3 mesi di trattamento
3 mesi di trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Valutare l'efficacia clinica di CH-1504 in base alla percentuale di pazienti che hanno ottenuto risposte ACR50 e ACR70.
Lasso di tempo: 3 mesi di trattamento
3 mesi di trattamento
Valutare l'efficacia clinica di CH-1504 utilizzando i criteri di risposta EULAR "buono" e "moderato".
Lasso di tempo: 3 mesi di trattamento
3 mesi di trattamento
Valutare l'efficacia clinica di CH-1504 utilizzando la differenza dal basale del core set ACR e DAS28 delle misure.
Lasso di tempo: 3 mesi di trattamento
3 mesi di trattamento
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di CH-1504 nei pazienti affetti da AR come determinato dalla frequenza e dalla gravità degli eventi avversi, delle anomalie di laboratorio e degli abbandoni.
Lasso di tempo: 3 mesi di trattamento
3 mesi di trattamento
Identificare la relazione dose-risposta di CH-1504.
Lasso di tempo: 3 mesi di trattamento
3 mesi di trattamento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Chelsea Therapeutics

Investigatori

  • Investigatore principale: Edward Keystone, MD, The Rebecca MacDonald Centre for Arthritis and Autoimmune Disease

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 aprile 2008

Completamento primario (Effettivo)

1 febbraio 2009

Completamento dello studio (Effettivo)

1 giugno 2009

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 aprile 2008

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

11 aprile 2008

Primo Inserito (Stima)

14 aprile 2008

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

15 aprile 2013

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

9 aprile 2013

Ultimo verificato

1 aprile 2013

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CH-1504-201

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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