PEPI-TiDP23-C103: Ensimmäinen ihmisiin kohdistuva tutkimus TMC558445:n kerta- ja toistuvien suun kautta otettavien annosten lisäämisen turvallisuuden, siedettävyyden ja plasman farmakokinetiikkaa sekä suun kautta otettavan TMC558445- ja Daruna TMC558445- ja Daruna TMC310-Oral1-viruksen ja Oraalin yhdistetyn yhden päivän annostuksen yhteydessä.

Tämä on First-in-Human-vaihe I, kaksoissokkoutettu (kumpikaan lääkäri tai potilas ei tiedä määrätyn tutkimuslääkkeen nimeä), satunnaistettu (sattumalta määrätty tutkimuslääkitys), lumekontrolloitu TMC558445-tutkimus turvallisuuden ja siedettävyyden tutkimiseksi. ja plasman farmakokinetiikka TMC558445:n kerta-annosten ja TMC558445:n toistuvien oraalisten annosten lisäämisen jälkeen, minkä jälkeen TMC558445:n ja TMC310911:n yhden päivän annostelu. Tämä yhdistelmä arvioi jälkimmäisen yhdisteen mahdollisen farmakokineettisen tehostamisen (tehostuksen). TMC558445 on tarkoitettu käytettäväksi TMC310911:n tehostimena. Kokeilu koostuu kahdesta osasta: yhden annoksen korotusosa ja usean annoksen korotusosa. Kerta-annoksen korotusosa koostuu 6 istunnosta. Kerta-annososaan kuuluu 18 tervettä aikuista vapaaehtoista jaettuna 2 paneeliin. Kussakin istunnossa kuusi tervettä vapaaehtoista saa TMC558445:tä ja 3 tervettä vapaaehtoista lumelääkettä tavallisten aterioiden yhteydessä. TMC558445/plasebo otetaan jokaisen istunnon ensimmäisenä päivänä klo 7.00-11.00. Yksittäiset annokset 40, 100, 200, 400, 800 ja 1600 mg TMC558445/plaseboa annetaan vuorotellen kahdelle paneelille. Koe lopetetaan aikaisemmin, kun suurin siedetty annos on saavutettu. Peräkkäisten TMC558445/plasebo-annosten välillä noudatetaan vähintään 10 päivän huuhtoutumisaikaa (aika, jolloin hoitoa ei oteta, jotta kaikki lääkkeet poistuvat elimistöstä ennen uuden hoidon aloittamista). Kerran ruoan vaikutusta tutkitaan paasto-olosuhteissa jollakin aiemmin tutkituista annoksista. Tämän kokeen usean annoksen eskalointiosa alkaa, kun 200 mg:n annos todetaan turvalliseksi.Kokeen tähän osaan osallistuu 27 tervettä aikuista vapaaehtoista, jotka on jaettu kolmeen paneeliin: 6 saa TMC558445:tä ja 3 lumelääkettä. TMC558445/plasebo annetaan 7 peräkkäisenä päivänä. Hoito suoritetaan kahdesti päivässä klo 7.00-11.00 ja klo 7.00-23.00. Vapaaehtoiset saavat kerta-annoksen suun kautta 300 mg TMC310911:tä päivänä 7 ja päivänä 1 istunnon XI (vähintään 14 päivän poistumisjakson jälkeen). Annoksen nostaminen kerta- ja useissa nousevissa annostusohjelmissa jatkuu vain, jos edellinen annos todettiin turvalliseksi. TMC558445:n farmakokineettiset profiilit määritetään enintään 72 tunnin kuluttua viimeisestä annoksesta per käyttökerta. TMC310911:n farmakokineettiset profiilit määritetään 24 tunnin aikana. Tutkimusjakson odotettu kesto kerta-annoksen osassa on vähintään 8 viikkoa ja vähintään 3 viikkoa usean annoksen osassa. Turvallisuus- ja siedettävyysarviot tallennetaan säännöllisin väliajoin koko kokeen ajan. Veri- ja virtsanäytteet otetaan ennalta määrättyinä aikoina sekä EKG-mittauksia, elintoimintoja (verenpaine ja syke) ja fyysisiä tutkimuksia. Tutkimusta on muutettu. Paneelissa 5 TMC558445 voidaan nyt antaa joko kahdesti päivässä tai kerran päivässä ja TMC310911 voidaan antaa 300 mg:n tai 600 mg:n kerta-annoksena. Päätös annostusohjelmasta, TMC310911-annoksesta ja ruoka-olosuhteista tehdään aiempien paneelien tulosten perusteella.

Selvitystä on muutettu seuraavasti:

Paneeli 6 (9 aikuista vapaaehtoista) saa 800 mg darunaviiria (DRV) päivänä 7 yhdistettynä TMC55844:ään, jota on annettu 7 päivän ajan 200 mg:n kerran vuorokaudessa. 14 päivän pesujakson jälkeen osallistujat saavat 800 mg Darunaviria yksinään. TMC558445, TMC310911 tai lumelääke formuloidaan juotavaksi suun kautta otettavaksi liuokseksi. Osa 1 koostuu kerta-annoksesta TMC558445/plasebo 40–1600 mg kunkin istunnon ensimmäisenä päivänä tilavuuden ollessa 2–20 ml. Osa 2 koostuu TMC558445/plasebosta kahdesti päivässä päivästä 1 päivään 7, maksimiannos 200 mg ja tilavuus 5 ml + kerta-annos 300 tai 600 mg TMC310911 (12/24 ml) / DRV 800 mg 7. päivän aamuna yhdessä. istunnon ja kerta-annoksen TMC310911/DRV:tä päivänä 1 toisessa istunnossa.