PEPI-TiDP23-C103: Første-i-menneske-undersøgelse for at undersøge sikkerheden, tolerabiliteten og plasmafarmakokinetikken ved at øge enkelte og gentagne orale doser af TMC558445 og af en kombineret enkeltdagsdosering af oral TMC558445 og oral TMC310911 og også Oral Darunavir

Dette er en First-in-Human fase I, dobbeltblind (hverken læge eller patient kender navnet på det tildelte studielægemiddel), randomiseret (undersøgelsesmedicin tildelt tilfældigt), placebokontrolleret forsøg med TMC558445 for at undersøge sikkerheden, tolerabiliteten og plasmafarmakokinetik efter at øge enkelt orale doser af TMC558445 og efter at øge orale gentagne doser af TMC558445, efterfulgt af en enkelt dags dosering af TMC558445 og TMC310911. Denne kombination vil vurdere den potentielle farmakokinetiske forbedring (boosting) på sidstnævnte forbindelse. TMC558445 skal bruges som booster til TMC310911. Forsøget består af 2 dele: en enkelt dosis eskalering og en multiple dosis eskalering del. Enkeltdosisoptrapningsdelen vil bestå af 6 sessioner. Enkeltdosisdelen vil omfatte 18 raske voksne frivillige, fordelt på 2 paneler. I hver session vil 6 raske frivillige modtage TMC558445, og 3 raske frivillige vil modtage placebo med standardmåltider. Indtagelse af TMC558445/placebo vil finde sted på dag 1 i hver session mellem kl. 07.00 og 11.00. Enkeltdoser på 40, 100, 200, 400, 800 og 1600 mg TMC558445/placebo vil blive indgivet skiftevis over de 2 paneler. Forsøget vil blive stoppet tidligere, når den maksimalt tolererede dosis er nået. En udvaskningsperiode (en periode, hvor der ikke vil blive taget nogen behandling med henblik på at få al medicinen fjernet fra kroppen før start af en ny behandling) på mindst 10 dage vil blive respekteret mellem på hinanden følgende TMC558445/placebo-doseringer. En gang vil en fødevareeffekt blive undersøgt under fastende forhold ved en af ​​de tidligere undersøgte doser. Flerdosis-eskaleringsdelen af ​​dette forsøg starter, når 200 mg-dosis er fundet at være sikker. Denne del af forsøget vil omfatte 27 raske voksne frivillige, fordelt på 3 paneler: 6 vil modtage TMC558445 og 3 vil modtage placebo. TMC558445/placebo vil blive administreret i 7 på hinanden følgende dage. Behandlingen vil være to gange dagligt mellem 07:00 og 11:00 og mellem 07:00 og 23:00. Frivillige vil modtage en enkelt oral dosis på 300 mg TMC310911 på dag 7 og på dag 1 af session XI (efter en udvaskningsperiode på mindst 14 dage). Dosiseskalering i enkelt- og multiple stigende dosisregimer vil kun fortsætte, hvis den tidligere dosis blev fundet sikker. Farmakokinetiske profiler for TMC558445 vil blive bestemt op til et maks. 72 timer efter den sidste indtagelse pr. session. Farmakokinetiske profiler af TMC310911 vil blive bestemt over 24 timer. Den forventede varighed af undersøgelsesperioden i den enkelte eskaleringsdosisdel er mindst 8 uger og mindst 3 uger i den multiple eskaleringsdosisdel. Sikkerheds- og tolerabilitetsevalueringer vil blive registreret med jævne mellemrum under hele forsøget. Blod- og urinprøver vil blive taget på foruddefinerede tidspunkter samt EKG-målinger, vitale tegn (blodtryk og hjertefrekvens) og fysiske undersøgelser. Undersøgelsen er blevet ændret. I panel 5 kan TMC558445 nu administreres enten to gange dagligt eller én gang dagligt, og TMC310911 kan gives i en enkeltdosis på 300 mg eller 600 mg. Beslutning om doseringsregime, TMC310911 dosis og fødevarebetingelser vil blive truffet baseret på resultaterne af de tidligere paneler.

Undersøgelsen er blevet ændret som følger:

Panel 6 (9 voksne frivillige) vil modtage 800 mg Darunavir (DRV) på dag 7 kombineret med TMC55844, der er blevet givet i 7 dage ved 200 mg én gang daglig dosis. Efter en udvaskningsperiode på 14 dage vil deltagerne modtage Darunavir 800 mg alene. TMC558445, TMC310911 eller placebo vil blive formuleret som oral opløsning. Del 1 vil bestå af enkeltdosis TMC558445/placebo fra 40 op til 1600 mg på dag 1 af hver session med et volumen mellem 2 og 20 ml. Del 2 vil bestå af TMC558445/placebo to gange dagligt fra dag 1 til dag 7 med maksimal dosis på 200 mg og volumen på 5 ml + et enkelt indtag på 300 eller 600 mg TMC310911(12/24 ml)/DRV 800 mg om morgenen på dag 7 i én session og enkeltdosis af TMC310911/DRV på dag 1 i den anden session.