PEPI-TiDP23-C103: První studie na lidech k prozkoumání bezpečnosti, snášenlivosti a plazmatické farmakokinetiky zvyšování jednotlivých a opakovaných perorálních dávek TMC558445 a kombinovaného jednodenního dávkování perorálního TMC558445 a perorálního TMC310911 a také perorálního darunaviru

Jedná se o první fázi I u člověka, dvojitě zaslepenou (lékař ani pacient nezná název přiděleného studovaného léku), randomizovanou (studijní léčivo přidělené náhodně), placebem kontrolovanou studii pro TMC558445 ke zkoumání bezpečnosti a snášenlivosti a farmakokinetika plazmy po zvýšení jednotlivých perorálních dávek TMC558445 a po zvýšení opakovaných perorálních dávek TMC558445, po kterých následovalo jednodenní dávkování TMC558445 a TMC310911. Tato kombinace vyhodnotí potenciální farmakokinetické zlepšení (posílení) posledně uvedené sloučeniny. TMC558445 se má použít jako booster pro TMC310911. Zkouška se skládá ze 2 částí: jedné eskalace dávky a části eskalace více dávek. Část s eskalací jedné dávky se bude skládat ze 6 sezení. Jednodávková část bude zahrnovat 18 zdravých dospělých dobrovolníků rozdělených do 2 panelů. V každém sezení dostane 6 zdravých dobrovolníků TMC558445 a 3 zdraví dobrovolníci dostanou placebo se standardním jídlem. Příjem TMC558445/placeba bude probíhat v den 1 každé relace mezi 07:00 a 11:00. Jednotlivé dávky 40, 100, 200, 400, 800 a 1600 mg TMC558445/placebo budou podávány střídavě na 2 panelech. Po dosažení maximální tolerované dávky bude studie ukončena dříve. Mezi po sobě jdoucími dávkami TMC558445/placeba bude dodrženo vymývací období (období, kdy nebude podána žádná léčba s ohledem na vyloučení všech léků z těla před zahájením nové léčby) v délce alespoň 10 dnů. Jednou bude studován účinek jídla za podmínek nalačno v jedné z dříve studovaných dávek. Část této studie s vícenásobným eskalací dávek začne, když bude dávka 200 mg shledána bezpečnou. Tato část studie bude zahrnovat 27 zdravých dospělých dobrovolníků rozdělených do 3 panelů: 6 dostane TMC558445 a 3 dostanou placebo. TMC558445/placebo bude podáváno během 7 po sobě jdoucích dnů. Ošetření bude probíhat dvakrát denně od 7:00 do 11:00 a od 7:00 do 23:00. Dobrovolníci dostanou jednorázovou perorální dávku 300 mg TMC310911 v den 7 a v den 1 zasedání XI (po vymývací periodě alespoň 14 dnů). Eskalace dávky v režimech s jednou a více vzestupnými dávkami bude pokračovat pouze v případě, že předchozí dávka byla shledána bezpečnou. Farmakokinetické profily TMC558445 budou stanoveny maximálně do 72 hodin po posledním podání na sezení. Farmakokinetické profily TMC310911 budou stanoveny během 24 hodin. Předpokládaná doba trvání výzkumného období v části s jednou eskalační dávkou je alespoň 8 týdnů a alespoň 3 týdny v části s vícenásobnou eskalací dávky. Hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bude zaznamenáváno v pravidelných intervalech během pokusu. Vzorky krve a moči budou odebrány v předem definovaných časech, stejně jako měření EKG, vitálních funkcí (krevní tlak a srdeční frekvence) a fyzikální vyšetření. Studie byla upravena. V panelu 5 může být TMC558445 nyní podáván buď dvakrát denně nebo jednou denně a TMC310911 může být podáván v jedné dávce 300 mg nebo 600 mg. Rozhodnutí o dávkovacím režimu, dávce TMC310911 a podmínkách jídla bude učiněno na základě výsledků předchozích panelů.

Studie byla upravena takto:

Panel 6 (9 dospělých dobrovolníků) obdrží 800 mg darunaviru (DRV) v den 7 v kombinaci s TMC55844, který byl podáván po dobu 7 dnů v dávce 200 mg jednou denně. Po 14denním vymývacím období budou účastníci dostávat samotný Darunavir 800 mg. TMC558445, TMC310911 nebo placebo budou formulovány jako perorální pitný roztok. Část 1 se bude skládat z jedné dávky TMC558445/placeba od 40 do 1600 mg v den 1 každého sezení s objemem mezi 2 a 20 ml. Část 2 se bude skládat z TMC558445/placeba dvakrát denně od 1. do 7. dne s maximální dávkou 200 mg a objemem 5 ml + jednorázový příjem 300 nebo 600 mg TMC310911 (12/24 ml)/DRV 800 mg ráno 7. dne v jednom sezení a jednu dávku TMC310911/DRV v den 1 ve druhém sezení.