PEPI-TiDP23-C103 : Première étude chez l'homme visant à examiner l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique plasmatique de l'augmentation de doses orales uniques et répétées de TMC558445 et d'une dose combinée d'un jour unique de TMC558445 oral et de TMC310911 oral ainsi que de darunavir oral

Il s'agit d'un premier essai humain de phase I, en double aveugle (ni le médecin ni le patient ne connaît le nom du médicament à l'étude attribué), randomisé (médicament à l'étude attribué au hasard), essai contrôlé par placebo pour TMC558445 afin d'examiner l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique plasmatique après augmentation de doses orales uniques de TMC558445 et après augmentation de doses orales répétées de TMC558445, suivies d'une dose quotidienne unique de TMC558445 et de TMC310911. Cette combinaison permettra d'évaluer le potentiel d'amélioration pharmacocinétique (boosting) sur ce dernier composé. TMC558445 doit être utilisé comme booster pour TMC310911. L'essai se compose de 2 parties : une dose progressive unique et une dose progressive progressive. La partie d'escalade de dose unique consistera en 6 séances. La partie dose unique comprendra 18 volontaires adultes sains, répartis sur 2 panels. Dans chaque session, 6 volontaires sains recevront TMC558445 et 3 volontaires sains recevront un placebo avec des repas standard. La prise de TMC558445/placebo aura lieu le jour 1 de chaque session entre 07h00 et 11h00. Des doses uniques de 40, 100, 200, 400, 800 et 1600 mg de TMC558445/placebo seront administrées en alternance sur les 2 panels. L'essai sera arrêté plus tôt lorsque la dose maximale tolérée sera atteinte. Une période de sevrage (période pendant laquelle aucun traitement ne sera pris en vue d'avoir éliminé tous les médicaments de l'organisme avant de commencer un nouveau traitement) d'au moins 10 jours sera respectée entre les dosages consécutifs de TMC558445/placebo. Une fois, un effet alimentaire sera étudié à jeun à l'une des doses précédemment étudiées. La partie d'escalade de doses multiples de cet essai commencera lorsque la dose de 200 mg s'avérera sûre. Cette partie de l'essai comprendra 27 volontaires adultes en bonne santé, répartis sur 3 panels : 6 recevront le TMC558445 et 3 recevront le placebo. TMC558445/placebo sera administré pendant 7 jours consécutifs. Le traitement aura lieu deux fois par jour entre 07h00 et 11h00 et entre 07h00 et 23h00. Les volontaires recevront une dose orale unique de 300 mg de TMC310911 le jour 7 et le jour 1 de la session XI (après une période de sevrage d'au moins 14 jours). L'escalade de dose dans les régimes à dose unique et à doses croissantes multiples ne se poursuivra que si la dose précédente s'est avérée sûre. Les profils pharmacocinétiques de TMC558445 seront déterminés jusqu'à un maximum de 72 h après la dernière prise par session. Les profils pharmacocinétiques de TMC310911 seront déterminés sur 24 h. La durée prévue de la période d'investigation dans la partie à dose progressive unique est d'au moins 8 semaines et d'au moins 3 semaines dans la partie à dose progressive multiple. Les évaluations d'innocuité et de tolérabilité seront enregistrées à intervalles réguliers tout au long de l'essai. Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés à des moments prédéfinis ainsi que des mesures ECG, des signes vitaux (tension artérielle et fréquence cardiaque) et des examens physiques. L'étude a été modifiée. Dans le panneau 5, le TMC558445 peut maintenant être administré deux fois par jour ou une fois par jour et le TMC310911 peut être administré à une dose unique de 300 mg ou 600 mg. La décision sur le schéma posologique, la dose de TMC310911 et les conditions alimentaires sera prise sur la base des résultats des panels précédents.

L'étude a été modifiée comme suit :

Le panel 6 (9 volontaires adultes) recevra 800 mg de darunavir (DRV) le jour 7 combiné avec le TMC55844 qui a été administré pendant 7 jours à une dose de 200 mg une fois par jour. Après une période de sevrage de 14 jours, les participants recevront du Darunavir 800 mg seul. TMC558445, TMC310911 ou placebo seront formulés sous forme de solution buvable buvable. La partie 1 consistera en une dose unique de TMC558445/placebo de 40 à 1600 mg le jour 1 de chaque session avec un volume compris entre 2 et 20 ml. La partie 2 consistera en TMC558445/placebo deux fois par jour du jour 1 au jour 7 avec une dose maximale de 200 mg et un volume de 5 ml + une prise unique de 300 ou 600 mg de TMC310911 (12/24 ml)/ DRV 800 mg le matin du jour 7 en une session et dose unique de TMC310911/ DRV le jour 1 de la deuxième session.