PEPI-TiDP23-C103: pierwsze badanie na ludziach mające na celu zbadanie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki w osoczu zwiększania pojedynczych i powtarzanych dawek doustnych TMC558445 oraz połączonego pojedynczego dawkowania doustnego TMC558445 i doustnego TMC310911, a także doustnego darunawiru

Jest to pierwsze badanie I fazy u ludzi, podwójnie ślepe (ani lekarz, ani pacjent nie znają nazwy przypisanego badanego leku), randomizowane (badany lek przypisany przypadkowo), kontrolowane placebo badanie TMC558445 w celu zbadania bezpieczeństwa, tolerancji oraz farmakokinetykę w osoczu po zwiększeniu pojedynczych doustnych dawek TMC558445 i po zwiększeniu doustnych dawek powtarzanych TMC558445, a następnie jednodniowym dawkowaniu TMC558445 i TMC310911. Ta kombinacja pozwoli ocenić potencjalne wzmocnienie farmakokinetyczne (wzmocnienie) tego ostatniego związku. TMC558445 ma być używany jako wzmacniacz dla TMC310911. Badanie składa się z 2 części: pojedynczej eskalacji dawki i wielokrotnej eskalacji dawki. Część eskalacji pojedynczej dawki będzie składać się z 6 sesji. Część z pojedynczą dawką obejmie 18 zdrowych dorosłych ochotników podzielonych na 2 panele. Podczas każdej sesji 6 zdrowych ochotników otrzyma TMC558445, a 3 zdrowych ochotników otrzyma placebo ze standardowymi posiłkami. Przyjmowanie TMC558445/placebo będzie miało miejsce pierwszego dnia każdej sesji między godziną 07:00 a 11:00. Pojedyncze dawki 40, 100, 200, 400, 800 i 1600 mg TMC558445/placebo będą podawane na przemian w 2 panelach. Badanie zostanie przerwane wcześniej, gdy osiągnięta zostanie maksymalna tolerowana dawka. Pomiędzy kolejnymi dawkami TMC558445/placebo będzie przestrzegany okres wypłukiwania (okres, w którym nie zostanie podjęte żadne leczenie ze względu na usunięcie całego leku z organizmu przed rozpoczęciem nowego leczenia) wynoszący co najmniej 10 dni. Jednorazowo wpływ pokarmu będzie badany na czczo przy jednej z wcześniej badanych dawek. Część tego badania polegająca na zwiększaniu dawki wielokrotnej rozpocznie się, gdy dawka 200 mg zostanie uznana za bezpieczną. Ta część badania obejmie 27 zdrowych dorosłych ochotników podzielonych na 3 panele: 6 otrzyma TMC558445, a 3 otrzyma placebo. TMC558445/placebo będzie podawane przez 7 kolejnych dni. Zabieg będzie prowadzony dwa razy dziennie w godzinach 07:00-11:00 oraz 07:00-23:00. Ochotnicy otrzymają pojedynczą dawkę doustną 300 mg TMC310911 w dniu 7 iw dniu 1 sesji XI (po okresie wypłukiwania co najmniej 14 dni). Zwiększanie dawki w schematach pojedynczej i wielokrotnej dawki rosnącej będzie kontynuowane tylko wtedy, gdy poprzednia dawka zostanie uznana za bezpieczną. Profile farmakokinetyczne TMC558445 zostaną określone maksymalnie do 72 godzin po ostatnim przyjęciu na sesję. Profile farmakokinetyczne TMC310911 zostaną określone w ciągu 24 godzin. Przewidywany czas trwania okresu badawczego w części z pojedynczą eskalacją dawki wynosi co najmniej 8 tygodni i co najmniej 3 tygodnie w części z wielokrotną eskalacją dawki. Oceny bezpieczeństwa i tolerancji będą rejestrowane w regularnych odstępach czasu przez całe badanie. Próbki krwi i moczu będą pobierane w określonych terminach, a także pomiary EKG, parametry życiowe (ciśnienie krwi i tętno) oraz badania fizykalne. Opracowanie zostało zmienione. W Panelu 5 TMC558445 można teraz podawać dwa razy dziennie lub raz dziennie, a TMC310911 można podawać w pojedynczej dawce 300 mg lub 600 mg. Decyzja o schemacie dawkowania, dawce TMC310911 i warunkach żywieniowych zostanie podjęta na podstawie wyników poprzednich paneli.

Badanie zostało zmienione w następujący sposób:

Panel 6 (9 dorosłych ochotników) otrzyma 800 mg darunawiru (DRV) w dniu 7 w połączeniu z TMC55844, który był podawany przez 7 dni w dawce 200 mg raz na dobę. Po 14-dniowym okresie wymywania uczestnicy otrzymają sam darunawir 800 mg. TMC558445, TMC310911 lub placebo będą formułowane jako doustny roztwór do picia. Część 1 będzie składać się z pojedynczej dawki TMC558445/placebo od 40 do 1600 mg w dniu 1 każdej sesji o objętości od 2 do 20 ml. Część 2 będzie składać się z TMC558445/placebo dwa razy dziennie od dnia 1 do dnia 7 z maksymalną dawką 200 mg i objętością 5 ml + pojedyncze spożycie 300 lub 600 mg TMC310911 (12/24 ml)/ DRV 800 mg rano dnia 7 w jednym sesji i pojedynczej dawki TMC310911/DRV w Dniu 1 w drugiej sesji.