PEPI-TiDP23-C103: Eerste studie bij mensen om de veiligheid, verdraagbaarheid en plasmafarmacokinetiek te onderzoeken van toenemende enkelvoudige en herhaalde orale doses van TMC558445 en van een gecombineerde eendaagse dosering van orale TMC558445 en orale TMC310911 en ook orale darunavir

Dit is een First-in-Human Fase I, dubbelblinde (noch arts noch patiënt kent de naam van het toegewezen onderzoeksgeneesmiddel), gerandomiseerde (studiemedicatie per toeval toegewezen), placebogecontroleerde studie voor TMC558445 om de veiligheid, verdraagbaarheid en plasmafarmacokinetiek na verhoging van enkelvoudige orale doses van TMC558445 en na verhoging van orale herhaalde doses van TMC558445, gevolgd door een enkele dag dosering van TMC558445 en TMC310911. Deze combinatie zal de potentiële farmacokinetische verbetering (stimulering) van de laatstgenoemde verbinding beoordelen. TMC558445 is te gebruiken als booster voor TMC310911. Het onderzoek bestaat uit 2 delen: een enkelvoudige dosisescalatie en een meervoudige dosisescalatie. Het escalatiegedeelte met een enkele dosis bestaat uit 6 sessies. Het deel met een enkele dosis zal bestaan ​​uit 18 gezonde volwassen vrijwilligers, verdeeld over 2 panels. In elke sessie krijgen 6 gezonde vrijwilligers TMC558445 en krijgen 3 gezonde vrijwilligers een placebo met standaardmaaltijden. Inname van TMC558445/placebo vindt plaats op dag 1 van elke sessie tussen 07:00 en 11:00 uur. Enkelvoudige doses van 40, 100, 200, 400, 800 en 1600 mg TMC558445/placebo zullen afwisselend over de 2 panelen worden toegediend. De proef wordt eerder gestopt wanneer de maximaal getolereerde dosis is bereikt. Tussen opeenvolgende TMC558445/placebo-doseringen wordt een wash-outperiode (een periode waarin geen behandeling wordt gegeven om alle medicatie uit het lichaam te hebben verwijderd voordat een nieuwe behandeling wordt gestart) van ten minste 10 dagen in acht genomen. Een keer zal een voedingseffect worden bestudeerd onder nuchtere omstandigheden bij een van de eerder bestudeerde doses. Het escalatiegedeelte van deze studie met meerdere doses zal starten wanneer de dosis van 200 mg veilig is bevonden. Dit deel van de studie zal 27 gezonde volwassen vrijwilligers omvatten, verdeeld over 3 panels: 6 zullen TMC558445 krijgen en 3 zullen een placebo krijgen. TMC558445/placebo wordt gedurende 7 opeenvolgende dagen toegediend. De behandeling zal tweemaal daags zijn tussen 07:00 en 11:00 uur en tussen 19:00 en 23:00 uur. Vrijwilligers krijgen een enkele orale dosis van 300 mg TMC310911 op dag 7 en op dag 1 van sessie XI (na een wash-outperiode van ten minste 14 dagen). Dosisescalatie in de enkelvoudige en meervoudige oplopende doseringsregimes zal alleen worden voortgezet als de vorige dosis veilig is bevonden. Farmacokinetische profielen van TMC558445 worden bepaald tot maximaal 72 uur na de laatste inname per sessie. Farmacokinetische profielen van TMC310911 zullen gedurende 24 uur worden bepaald. De verwachte duur van de onderzoeksperiode in het enkelvoudige dosisverhogingsdosisgedeelte is minstens 8 weken en minstens 3 weken in het meervoudige escalatiedosisgedeelte. Veiligheids- en verdraagbaarheidsevaluaties zullen tijdens de proef met regelmatige tussenpozen worden geregistreerd. Bloed- en urinemonsters worden genomen op vooraf bepaalde tijdstippen, evenals ECG-metingen, vitale functies (bloeddruk en hartslag) en lichamelijk onderzoek. Het onderzoek is aangepast. In Paneel 5 kan TMC558445 nu tweemaal daags of eenmaal daags worden toegediend en TMC310911 kan worden gegeven in een enkelvoudige dosis van 300 mg of 600 mg. Beslissing over doseringsregime, TMC310911-dosis en voedselcondities zal worden genomen op basis van de resultaten van de vorige panels.

Het onderzoek is als volgt aangepast:

Panel 6 (9 volwassen vrijwilligers) zullen op dag 7 800 mg Darunavir (DRV) krijgen in combinatie met TMC55844 dat gedurende 7 dagen is gegeven in een dosis van 200 mg eenmaal daags. Na een wash-outperiode van 14 dagen krijgen de deelnemers alleen Darunavir 800 mg. TMC558445, TMC310911 of placebo worden geformuleerd als orale drinkbare oplossing. Deel 1 bestaat uit een enkele dosis TMC558445/placebo van 40 tot 1600 mg op dag 1 van elke sessie met een volume tussen 2 en 20 ml. Deel 2 bestaat uit TMC558445/placebo tweemaal daags van dag 1 tot dag 7 met een maximale dosis van 200 mg en een volume van 5 ml + een enkele inname van 300 of 600 mg TMC310911(12/24 ml)/DRV 800 mg op de ochtend van dag 7 in één sessie en enkele dosis TMC310911/DRV op dag 1 in de tweede sessie.