PEPI-TiDP23-C103: primo studio sull'uomo per esaminare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica plasmatica dell'aumento di dosi orali singole e ripetute di TMC558445 e di una somministrazione giornaliera combinata di TMC558445 orale e TMC310911 orale e anche di Darunavir orale

Questo è uno studio First-in-Human Phase I, in doppio cieco (né il medico né il paziente conoscono il nome del farmaco in studio assegnato), randomizzato (farmaco in studio assegnato a caso), controllato con placebo per TMC558445 per esaminare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica plasmatica dopo l'aumento di singole dosi orali di TMC558445 e dopo l'aumento di dosi orali ripetute di TMC558445, seguite da una singola somministrazione giornaliera di TMC558445 e TMC310911. Questa combinazione valuterà il potenziale potenziamento farmacocinetico (potenziamento) di quest'ultimo composto. TMC558445 deve essere utilizzato come booster per TMC310911. Lo studio si compone di 2 parti: una fase di escalation a dose singola e una parte di escalation a dose multipla. La parte di escalation a dose singola consisterà in 6 sessioni. La parte a dose singola includerà 18 volontari adulti sani, divisi in 2 pannelli. In ogni sessione, 6 volontari sani riceveranno TMC558445 e 3 volontari sani riceveranno placebo con pasti standard. L'assunzione di TMC558445/placebo avverrà il giorno 1 di ogni sessione tra le 07:00 e le 11:00. Saranno somministrate dosi singole di 40, 100, 200, 400, 800 e 1600 mg di TMC558445/placebo alternandosi sui 2 pannelli. Lo studio verrà interrotto prima al raggiungimento della dose massima tollerata. Tra somministrazioni consecutive di TMC558445/placebo sarà rispettato un periodo di washout (un periodo in cui non verrà preso alcun trattamento in vista dell'eliminazione di tutti i farmaci dall'organismo prima di iniziare un nuovo trattamento) di almeno 10 giorni. Una volta, verrà studiato l'effetto del cibo in condizioni di digiuno ad una delle dosi studiate in precedenza. La parte di escalation della dose multipla di questo studio inizierà quando la dose da 200 mg sarà ritenuta sicura. Questa parte dello studio includerà 27 volontari adulti sani, divisi in 3 panel: 6 riceveranno TMC558445 e 3 riceveranno placebo. TMC558445/placebo verrà somministrato per 7 giorni consecutivi. Il trattamento sarà due volte al giorno tra le 07:00 e le 11:00 e tra le 07:00 e le 23:00. I volontari riceveranno una singola dose orale di 300 mg di TMC310911 il giorno 7 e il giorno 1 della sessione XI (dopo un periodo di sospensione di almeno 14 giorni). L'aumento della dose nei regimi a dose singola e multipla crescente continuerà solo se la dose precedente è stata ritenuta sicura. I profili farmacocinetici di TMC558445 saranno determinati fino a un massimo di 72 ore dopo l'ultima assunzione per sessione. I profili farmacocinetici di TMC310911 saranno determinati nell'arco di 24 ore. La durata prevista del periodo sperimentale nella parte relativa alla dose escalation singola è di almeno 8 settimane e di almeno 3 settimane nella parte relativa alla dose escalation multipla. Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità saranno registrate a intervalli regolari durante lo studio. Verranno prelevati campioni di sangue e urina a tempi predefiniti, nonché misurazioni ECG, segni vitali (pressione sanguigna e frequenza cardiaca) ed esami fisici. Lo studio è stato modificato. Nel riquadro 5, TMC558445 può ora essere somministrato due volte al giorno o una volta al giorno e TMC310911 può essere somministrato a una dose singola di 300 mg o 600 mg. La decisione sul regime di dosaggio, sulla dose di TMC310911 e sulle condizioni alimentari sarà presa sulla base dei risultati dei panel precedenti.

Lo studio è stato modificato come segue:

Il gruppo 6 (9 volontari adulti) riceverà 800 mg di Darunavir (DRV) il giorno 7 in combinazione con TMC55844 che è stato somministrato per 7 giorni alla dose di 200 mg una volta al giorno. Dopo un periodo di wash-out di 14 giorni i partecipanti riceveranno Darunavir 800 mg da solo. TMC558445, TMC310911 o placebo saranno formulati come soluzione bevibile orale. La parte 1 consisterà in una singola dose di TMC558445/placebo da 40 fino a 1600 mg il giorno 1 di ogni sessione con un volume compreso tra 2 e 20 ml. La parte 2 consisterà in TMC558445/placebo due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 7 con una dose massima di 200 mg e un volume di 5 ml + una singola assunzione di 300 o 600 mg TMC310911 (12/24 ml)/DRV 800 mg la mattina del giorno 7 in uno sessione e dose singola di TMC310911/ DRV il Giorno 1 nella seconda sessione.