PEPI-TiDP23-C103: First-in-Human-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Plasma-Pharmakokinetik von zunehmenden oralen Einzel- und wiederholten Dosen von TMC558445 und einer kombinierten Tagesdosis von oralem TMC558445 und oralem TMC310911 sowie oralem Darunavir

Dies ist eine First-in-Human-Phase-I-, doppelblinde (weder Arzt noch Patient kennt den Namen des zugewiesenen Studienmedikaments), randomisierte (Zufallszuweisung der Studienmedikation), placebokontrollierte Studie für TMC558445 zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit und Plasma-Pharmakokinetik nach steigenden oralen Einzeldosen von TMC558445 und nach steigenden oralen wiederholten Dosen von TMC558445, gefolgt von einer eintägigen Dosierung von TMC558445 und TMC310911. Diese Kombination wird die potenzielle pharmakokinetische Verstärkung (Boosting) der letztgenannten Verbindung bewerten. TMC558445 soll als Booster für TMC310911 verwendet werden. Die Studie besteht aus 2 Teilen: einem Eskalationsteil mit Einzeldosis und einem Teil mit Mehrfachdosiseskalation. Der Einzeldosis-Eskalationsteil besteht aus 6 Sitzungen. Der Einzeldosisteil umfasst 18 gesunde erwachsene Freiwillige, die auf 2 Panels verteilt sind. In jeder Sitzung erhalten 6 gesunde Freiwillige TMC558445 und 3 gesunde Freiwillige erhalten Placebo mit Standardmahlzeiten. Die Einnahme von TMC558445/Placebo erfolgt an Tag 1 jeder Sitzung zwischen 07:00 und 11:00 Uhr. Einzeldosen von 40, 100, 200, 400, 800 und 1600 mg TMC558445/Placebo werden abwechselnd über die 2 Panels verabreicht. Die Studie wird früher abgebrochen, wenn die maximal verträgliche Dosis erreicht ist. Zwischen aufeinanderfolgenden TMC558445/Placebo-Dosierungen wird eine Auswaschphase (ein Zeitraum, in dem keine Behandlung erfolgt, um alle Medikamente aus dem Körper ausgeschieden zu haben, bevor eine neue Behandlung begonnen wird) von mindestens 10 Tagen eingehalten. Einmal wird ein Lebensmitteleffekt unter nüchternen Bedingungen bei einer der zuvor untersuchten Dosen untersucht. Der Teil dieser Studie mit der Eskalation der Mehrfachdosis beginnt, wenn die 200-mg-Dosis als sicher befunden wird. An diesem Teil der Studie nehmen 27 gesunde erwachsene Freiwillige teil, die auf 3 Panels verteilt sind: 6 erhalten TMC558445 und 3 erhalten Placebo. TMC558445/Placebo wird an 7 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Behandlung findet zweimal täglich zwischen 07:00 und 11:00 Uhr und zwischen 07:00 und 23:00 Uhr statt. Freiwillige erhalten eine orale Einzeldosis von 300 mg TMC310911 an Tag 7 und Tag 1 von Sitzung XI (nach einer Auswaschphase von mindestens 14 Tagen). Die Dosissteigerung bei den Einzel- und Mehrfachdosisschemata mit aufsteigender Dosis wird nur fortgesetzt, wenn die vorherige Dosis als sicher befunden wurde. Die pharmakokinetischen Profile von TMC558445 werden bis zu maximal 72 Stunden nach der letzten Einnahme pro Sitzung bestimmt. Die pharmakokinetischen Profile von TMC310911 werden über 24 h bestimmt. Die erwartete Dauer des Untersuchungszeitraums im Teil der Einzeldosiseskalation beträgt mindestens 8 Wochen und im Teil der Mehrfacheskalationsdosis mindestens 3 Wochen. Sicherheits- und Verträglichkeitsbewertungen werden während der gesamten Studie in regelmäßigen Abständen aufgezeichnet. Zu festgelegten Zeitpunkten werden Blut- und Urinproben entnommen sowie EKG-Messungen, Vitalfunktionen (Blutdruck und Herzfrequenz) und körperliche Untersuchungen durchgeführt. Die Studie wurde geändert. In Panel 5 kann TMC558445 nun entweder zweimal täglich oder einmal täglich verabreicht werden und TMC310911 kann in einer Einzeldosis von 300 mg oder 600 mg verabreicht werden. Die Entscheidung über das Dosierungsschema, die TMC310911-Dosis und die Ernährungsbedingungen wird auf der Grundlage der Ergebnisse der vorherigen Panels getroffen.

Die Studie wurde wie folgt geändert:

Gremium 6 (9 erwachsene Freiwillige) erhält am 7. Tag 800 mg Darunavir (DRV) in Kombination mit TMC55844, das 7 Tage lang in einer Dosis von 200 mg einmal täglich verabreicht wurde. Nach einer Auswaschphase von 14 Tagen erhalten die Teilnehmer Darunavir 800 mg allein. TMC558445, TMC310911 oder Placebo werden als orale Trinklösung formuliert. Teil 1 besteht aus einer Einzeldosis TMC558445/Placebo von 40 bis 1600 mg am Tag 1 jeder Sitzung mit einem Volumen zwischen 2 und 20 ml. Teil 2 besteht aus TMC558445/Placebo zweimal täglich von Tag 1 bis Tag 7 mit einer maximalen Dosis von 200 mg und einem Volumen von 5 ml + einer Einzelaufnahme von 300 oder 600 mg TMC310911 (12/24 ml)/DRV 800 mg am Morgen von Tag 7 in einem Sitzung und Einzeldosis von TMC310911/DRV an Tag 1 in der zweiten Sitzung.