Kalsineuriini-inhibiittoreiden satunnaistettu muuntaminen munuaissiirteen vastaanottajilla
Kalsineuriini-inhibiittoreiden (takrolimuusin sirolimuusiksi) satunnaistettu muuntaminen, 6–24 kuukautta siirron jälkeen Prednisoniton immunosuppressiohoito: Akuutin solujen hylkimisen, munuaissiirteen ja lymfosyyttien toiminnan vaikutus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tätä tutkimusta varten 6–24 kuukautta elinsiirron jälkeen aiomme satunnaistaa 2:1 munuaisensiirtopotilaat jompaankumpaan:
- Korvaa takrolimuusi (TAC) sirolimuusilla ja jatka mykofenolaattimofetiilia (MMF) tai
- Jatka takrolimuusin (TAC) ja mykofenolaattimofetiilin (MMF) kanssa
Yhteensä 400 potilasta odotetaan seulottavan satunnaistamista varten. Odotamme satunnaistavamme 275 munuaisensiirtopotilasta tähän protokollaan (275 luovuttajaa rekrytoidaan).
Seuraavat tiedot kerätään satunnaistamisen yhteydessä:
Vastaanottajan demografiset tiedot: (i) ikä siirrossa, (ii) sukupuoli ja (iii) rotu.
Kliininen historia: (i) loppuvaiheen munuaissairauden syyt ja (ii) aiempi sairaushistoria.
Elinsiirtoon liittyvät tiedot: (i) luovuttajan ikä, (ii) ruumiinsiirto verrattuna elävään munuaisensiirtoon, (iii) histoyhteensopivuus ja ristiinsovitustiedot, (iv) virusserologia, (v) akuutti hylkimisreaktio ja siirteen toiminnan viivästyminen, (vi) käyttö induktioterapian ja immunosuppressanttien käyttö, (vii) ACEI:n ja/tai ARB:n käyttö ja (viii) munuaissiirteen toiminnan perusteella arvioitu GFR-taso (e-GFR(12) MDRD-kaavaa käyttäen, proteinuria.
Perifeerisen veren leukosyytit saadaan munuaissiirteen saajilta lähtötilanteen (ennen satunnaistamista) lymfosyyttien toiminnallisen aktiivisuuden ja lymfosyyttialapopulaatioiden karakterisoinnin osalta virtaussytometria-analyysillä.
Perifeeriset luovuttajan leukosyytit (eläviltä luovuttajapotilailta) saadaan myös satunnaistamisen yhteydessä. Näitä luovuttajan leukosyyttejä käytetään stimulaattorisoluina vastaanottajan lymfosyyttien toiminnan toiminnallisen aktiivisuuden tutkimiseen.
Vastaanottajia, jotka on määrätty jatkamaan takrolimuusin ja MMF:n käyttöä, seurataan rutiininomaisesti avohoidossa Comprehensive Transplant Centerissä (CTC) kuukausittaisilla laboratorioilla. Perustason esisatunnaistuksen laboratorioiden lisäksi 6, 12 ja 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen hankitaan perifeerisen veren leukosyyttejä lymfosyyttien toiminnallisen aktiivisuuden tutkimiseksi ja lymfosyyttialapopulaatioiden karakterisoimiseksi virtaussytometria-analyysillä.
Satunnaistamisen jälkeinen: Vastaanottajia, jotka on määrätty vaihtamaan takrolimuusista sirolimuusiin ja jatkamaan MMF:n käyttöä, seurataan rutiininomaisesti CTC:ssä kuukausittaisilla laboratoriotutkimuksilla. Takrolimuusista sirolimuusiksi siirtymisen aikana tehdään viikoittain laboratorioita munuaisten ja luuytimen toiminnan seuraamiseksi. Perustason esisatunnaistuksen laboratorioiden lisäksi 6, 12 ja 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen hankitaan perifeerisen veren leukosyyttejä lymfosyyttien toiminnallisen aktiivisuuden tutkimiseksi lymfosyyttialapopulaatioiden karakterisoimiseksi virtaussytometria-analyysillä. Virtsa kerätään tubulaarisen toksisuuden arvioimiseksi arvioimalla virtsan biomarkkereita.
Molempia potilasryhmiä seurataan 2 vuoden ajan satunnaistamisen jälkeen. Munuaisen allograftin toiminnan seurannan lisäksi arvioimme akuutin hyljintäreaktion esiintyvyyttä, potilaan ja siirteen eloonjäämistä, CI-konversion vaikutusta lipidiprofiiliin, verenpainetaudin, pahanlaatuisten kasvainten, opportunististen infektioiden ja transplantaation jälkeisen diabetes mellituksen (DM) ilmaantuvuutta. Niille, jotka haluavat tehdä valinnaisen munuaisbiopsian, suoritetaan yksi toisen vuoden lopussa munuaissiirteen patologian ja munuaissiirteen kudoksen geeniekspressioprofiilien arvioimiseksi molemmissa ryhmissä.
Perifeeristen leukosyyttien avulla, jotka on saatu lähtötilanteessa ennen satunnaistamista ja 6, 12 ja 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen, tutkimme mahdollisia muutoksia lymfosyyttien toiminnassa ja lymfosyyttien alapopulaatioita, jotka ovat saattaneet tapahtua takrolimuusista sirolimuusiin siirtymisen seurauksena.
Munuaissiirteen kudosnäytteiden ottaminen 24 kuukauden kuluttua satunnaistamisen jälkeen voi olla merkittäviä seurauksia, jotka auttavat selittämään fibroosin ja tubulaarisen atrofian mekanismeja, jotka tyypillisesti liittyvät CI:hen, ja CI:n eliminaation roolia sirolimuusin (SRL) korvaamisen yhteydessä. Kaikki tiedot analysoidaan sitten vertaamalla ääreisveren geeniekspressioprofiileja (Pax-geeniputkia kerätään rutiininomaisesti eri ajankohtina osana alkuperäistä tutkimusta). Tehoanalyysin perusteella teemme 24 kuukauden kuluttua satunnaistamisen biopsiat 70 %:lle kaikista tutkimukseen osallistuneista koehenkilöistä (noin 46 henkilöä takrolimuusi/MMF-ryhmästä ja noin 93 koehenkilöä sirolimuusi/MMF-ryhmästä).
Suunnittelemme hankkivamme munuaissiirteen biopsiat 24 kuukauden kuluttua niille, jotka suostuvat tähän lisäbiopsiaan. Tätä verrataan hoidon standardiin 12 kuukauden biopsian jälkeen, jotta voimme käsitellä immunosuppressiivisten modifikaatioiden vaikutusta munuaissiirteen patologiaan 24 kuukauden kuluttua satunnaistamisen jälkeen. Munuaisten allograftibiopsiat tallennetaan myös RNA:han myöhemmin laajentaaksemme edelleen tietämystämme CI-vapaan immunosuppression vaikutuksesta geeniekspressioprofiileihin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Koehenkilöiden tulee olla ≥ 18 - ≤ 70-vuotiaita aikuisia
- Aiheet voivat olla joko sukupuolta tai mitä tahansa etnistä taustaa
- Koehenkilöiden tulee olla yhden elimen vastaanottajia (vain munuaiset)
- Tutkittavien on voitava ymmärtää protokolla ja antaa tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) primaarisen fokaalisen segmentaalisen glomerulonefriitin (FSGS) seurauksena.
- Kyvyttömyys noudattaa tutkimusmenettelyjä
- Kyvyttömyys allekirjoittaa tietoista suostumusta
- Koehenkilöt, joilla on merkittävä tai aktiivinen infektio
- Koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät naiset
- Potilaat, joilla on ollut vaikea hyperlipidemia, jota ei ole saatu hallintaan statiineilla, potilaat, joiden kokonaiskolesteroli on > 400 mg/dl
- Potilaat, joiden verihiutaleiden määrä <100 000 mm3 valkosoluja (WBC) < 2 000 mm3
- Potilaat, joilla on vaikea proteinuria satunnaistamisen aikana (> 2 g/vrk)
- Koehenkilöt, joilla on yli 2 akuuttia solujen hylkimisjaksoa transplantaation jälkeen, suljetaan pois tästä tutkimuksesta
- Arvioitu GFR < 40 cc/min
- Anamneesissa pahanlaatuinen kasvain siirron jälkeisenä aikana (muu kuin hoidettu tyvisolusyöpä ja/tai okasolusyöpä)
- Koehenkilöt, jotka kirurgisen, lääketieteellisen tai psykiatrisen sairauden olemassaolon vuoksi, paitsi nykyinen elinsiirto, joka tutkijan mielestä estää osallistumisen tähän tutkimukseen
- Anamneesi albumiini-kreatiniinisuhde (ACR) viimeisten 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Ohjaus
Ryhmä 1 jatkaa immunosuppressiolääkitystä standardin hoitoa (SOC) kohti Northwesternissä käyttämällä mykofenolaattimofetiilia ja takrolimuusia.
|
Ikä siirrossa, sukupuoli, rotu, loppuvaiheen munuaissairauden syy, sairaushistoria, luovuttajan ikä, kuollut munuaisensiirto vs. elävä munuaisensiirto, histoyhteensopivuus/ristiyhteensopivuustiedot, virusserologia, akuutti hylkimisreaktio ja viivästynyt siirteen toiminta, induktion käyttö hoito ja immunosuppressantit, angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän (ACEI) ja/tai angiotensiinireseptorin salpaajien (ARB) käyttö munuaissiirteen toiminnan perusteella arvioidussa GFR:ssä (e-GFR(12) käyttämällä munuaistaudin (MDRD) kaavaa, proteinuria .
TAC:n ja MMF:n huumehoidon tasoa ylläpitävillä koehenkilöillä on kuukausittain laboratoriot satunnaistamista edeltävien peruslaboratorioiden lisäksi 6, 12 ja 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen.
Perifeerisen veren leukosyytit saadaan.
Munuaisbiopsia 24 kuukauden kohdalla verrattuna 12 kuukauden kohdalla otettuun hoitobiopsiaan.
Nämä tiedot auttavat arvioimaan munuaissiirteen patologiaa ja munuaissiirteen kudoksen geeniekspressioprofiileja kahdessa ryhmässä.
Munuaissiirteen biopsiat tallennetaan myöhemmin RNA:han (säilöntäaine), jotta tietämys kalsineuriini-inhibiittoreiden (CI) vapaan immunosuppression vaikutuksesta geeniekspressioprofiileihin laajenee edelleen.
|
|
Kokeellinen: Siirtyminen Sirolimus Groupiin
Ryhmä 2 vaihtaa immunosuppressiolääkkeen mykofenolaattimofetiilin ja sirolimuusin käyttöön
|
Ikä siirrossa, sukupuoli, rotu, loppuvaiheen munuaissairauden syy, sairaushistoria, luovuttajan ikä, kuollut munuaisensiirto vs. elävä munuaisensiirto, histoyhteensopivuus/ristiyhteensopivuustiedot, virusserologia, akuutti hylkimisreaktio ja viivästynyt siirteen toiminta, induktion käyttö hoito ja immunosuppressantit, angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän (ACEI) ja/tai angiotensiinireseptorin salpaajien (ARB) käyttö munuaissiirteen toiminnan perusteella arvioidussa GFR:ssä (e-GFR(12) käyttämällä munuaistaudin (MDRD) kaavaa, proteinuria .
Munuaisbiopsia 24 kuukauden kohdalla verrattuna 12 kuukauden kohdalla otettuun hoitobiopsiaan.
Nämä tiedot auttavat arvioimaan munuaissiirteen patologiaa ja munuaissiirteen kudoksen geeniekspressioprofiileja kahdessa ryhmässä.
Munuaissiirteen biopsiat tallennetaan myöhemmin RNA:han (säilöntäaine), jotta tietämys kalsineuriini-inhibiittoreiden (CI) vapaan immunosuppression vaikutuksesta geeniekspressioprofiileihin laajenee edelleen.
Sirolimuusia annetaan aluksi 2–4 mg:n annoksena suun kautta (PO) päivittäin.
Annosta muutetaan niin, että saavutetaan 24 tunnin pienimmät pitoisuudet 6-10 ng/ml korkean suorituskyvyn nestekromatografia (HPLC) -määrityksellä.
Tämä lääke annetaan avoimella tavalla.
Ensimmäinen annos sirolimuusia annetaan satunnaistamisen yhteydessä niille potilaille, joille on määrätty takrolimuusin vaihtaminen sirolimuusiksi.
Muut nimet:
Tälle ryhmälle tehdään kuukausittain laboratoriot, mutta myös viikoittain siirtymävaiheen aikana seurataan munuaisten ja luuytimen toimintaa.
Satunnaistamista edeltävien peruslaboratorioiden ja 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua satunnaistamisen jälkeen kerättyjen laboratorioiden lisäksi perifeerisen veren leukosyytit saadaan.
|
|
Muut: Lahjoittajat
Tässä tutkimuksessa kerätään tietoja ja verinäytteitä luovuttajilta, jotta saadaan yleistietoa, jota voidaan käyttää arvioitaessa kahta luovuttajaryhmää, jotka ovat tämän tutkimuksen kohteena.
|
Elävien luovuttajien ääreisveren leukosyytit, jotka on saatu satunnaistamisen yhteydessä.
Näitä luovuttajan leukosyyttejä käytetään stimulaattorisoluina vastaanottajan lymfosyyttien toiminnan toiminnallisen aktiivisuuden tutkimiseen.
Luovuttajan ikä, kuollut vs. elävä luovuttaja sekä histoyhteensopivuus ja ristiinsovitus vastaanottajan kanssa
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Akuutin solujen hyljinnän ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tarkoituksena on arvioida, vaikuttaako mykofenolaattimofetiilin/Cellcept ®:n ja joko takrolimuusi/Prograf ® (ryhmä #1) tai mykofenolaattimofetiili/Cellcept ® ja sirolimus/Rapamune® (ryhmä #2) käyttö akuutti solujen hylkiminen munuaisensiirron jälkeen.
Tässä tutkimuksessa selvitetään, säilyttääkö takrolimuusista sirolimuusin vaihtaminen paremmin munuaisten pitkäaikaista toimintaa.
|
Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Munuaissiirteen funktio laskettu e-GFR:n ja proteiinin perusteella
Aikaikkuna: Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
Arvioi, vaikuttaako CI-konversio (takrolimuusi→sirolimuusi) positiivisesti vai negatiivisesti munuaissiirteen toimintaan e-GFR:llä ja proteinurialla
|
Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
|
Arvioi, vaikuttaako CI-konversio lipidiprofiiliin, verenpainetaudin, pahanlaatuisten kasvainten ja opportunististen infektioiden ilmaantuvuuteen ja transplantaation jälkeiseen DM:ään
Aikaikkuna: Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
Munuaisen allograftin toiminnan seurannan lisäksi arvioidaan akuutin hylkimisen ilmaantuvuus, potilaan ja siirteen eloonjääminen, CI:n konversion vaikutus lipidiprofiiliin, verenpainetaudin, pahanlaatuisten kasvainten, opportunististen infektioiden ja transplantaation jälkeisen DM:n ilmaantuvuus (de novo diabetes mellitus).
|
Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
|
Potilaan ja siirteen selviytyminen
Aikaikkuna: Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
Tässä tutkimuksessa tarkastellaan myös immunosuppressiivisten lääkkeiden vaikutusta potilaan ja siirteen eloonjäämiseen.
|
Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
|
Säätelevien T-solujen prosenttiosuus
Aikaikkuna: Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
Erityisesti raportoimme tässä säätelevien T-solujen prosenttiosuuden, jotka olivat läsnä kahdessa ryhmässä 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen. Kun perifeeriset leukosyytit otetaan lähtötilanteessa (ensimmäinen käynti) ennen satunnaistamista ja 6, 12 ja 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen, tutkijat tarkastelevat myös mahdollisia muutoksia lymfosyyttien toiminnassa ja lymfosyyttien alapopulaatioissa, jotka ovat saattaneet tapahtua siirtymisen seurauksena takrolimuusista sirolimuusiksi (satunnaistaminen). |
Arvioitu 6 kuukautta, 12 kuukautta, 24 kuukautta, 24 kuukautta raportoitu
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Lorenzo Gallon, MD, Northwestern Univesity, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ojo AO, Held PJ, Port FK, Wolfe RA, Leichtman AB, Young EW, Arndorfer J, Christensen L, Merion RM. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):931-40. doi: 10.1056/NEJMoa021744.
- Stoves J, Lindley EJ, Barnfield MC, Burniston MT, Newstead CG. MDRD equation estimates of glomerular filtration rate in potential living kidney donors and renal transplant recipients with impaired graft function. Nephrol Dial Transplant. 2002 Nov;17(11):2036-7. doi: 10.1093/ndt/17.11.2036. No abstract available.
- Gonwa TA, Mai ML, Melton LB, Hays SR, Goldstein RM, Levy MF, Klintmalm GB. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation. 2001 Dec 27;72(12):1934-9. doi: 10.1097/00007890-200112270-00012.
- Fisher NC, Nightingale PG, Gunson BK, Lipkin GW, Neuberger JM. Chronic renal failure following liver transplantation: a retrospective analysis. Transplantation. 1998 Jul 15;66(1):59-66. doi: 10.1097/00007890-199807150-00010.
- Hornberger J, Best J, Geppert J, McClellan M. Risks and costs of end-stage renal disease after heart transplantation. Transplantation. 1998 Dec 27;66(12):1763-70. doi: 10.1097/00007890-199812270-00034.
- Goldstein DJ, Zuech N, Sehgal V, Weinberg AD, Drusin R, Cohen D. Cyclosporine-associated end-stage nephropathy after cardiac transplantation: incidence and progression. Transplantation. 1997 Mar 15;63(5):664-8. doi: 10.1097/00007890-199703150-00009.
- Myers BD, Ross J, Newton L, Luetscher J, Perlroth M. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med. 1984 Sep 13;311(11):699-705. doi: 10.1056/NEJM198409133111103.
- Bennett WM, DeMattos A, Meyer MM, Andoh T, Barry JM. Chronic cyclosporine nephropathy: the Achilles' heel of immunosuppressive therapy. Kidney Int. 1996 Oct;50(4):1089-100. doi: 10.1038/ki.1996.415. No abstract available.
- Bennett WM. Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Nov;34(11):515-9.
- Myers BD. Cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int. 1986 Dec;30(6):964-74. doi: 10.1038/ki.1986.280. No abstract available.
- Puschett JB, Greenberg A, Holley J, McCauley J. The spectrum of ciclosporin nephrotoxicity. Am J Nephrol. 1990;10(4):296-309. doi: 10.1159/000168123. No abstract available.
- Young EW, Ellis CN, Messana JM, Johnson KJ, Leichtman AB, Mihatsch MJ, Hamilton TA, Groisser DS, Fradin MS, Voorhees JJ. A prospective study of renal structure and function in psoriasis patients treated with cyclosporin. Kidney Int. 1994 Oct;46(4):1216-22. doi: 10.1038/ki.1994.387.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- STU8308 0773-017
- 0468H1-4472 (Muu tunniste: Pfizer (Wyeth))
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .