Рандомизированная конверсия ингибиторов кальциневрина у реципиентов почечного аллотрансплантата
Рандомизированная конверсия ингибиторов кальциневрина (такролимус в сиролимус), режим иммуносупрессии без преднизолона через 6–24 месяца после трансплантации: влияние случаев острого клеточного отторжения, функция почечного аллотрансплантата и функция лимфоцитов
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Для этого исследования в период от 6 до 24 месяцев после трансплантации мы планируем проспективно рандомизировать 2:1 пациентов с трансплантацией почки:
- Заменить такролимус (ТАС) сиролимусом и продолжить прием микофенолата мофетила (ММФ) или
- Продолжить прием такролимуса (ТАЦ) и микофенолата мофетила (ММФ)
Ожидается, что в общей сложности 400 пациентов будут обследованы для рандомизации. Мы ожидаем рандомизировать 275 пациентов с трансплантацией почки для участия в этом протоколе (будет набрано 275 доноров).
Следующие данные будут собраны во время рандомизации:
Демографические данные реципиента: (i) возраст на момент трансплантации, (ii) пол и (iii) раса.
Клинический анамнез: (i) причины терминальной стадии почечной недостаточности и (ii) история болезни в анамнезе.
Информация, связанная с трансплантацией: (i) возраст донора, (ii) трупный и живой трансплантат почки, (iii) данные гистосовместимости и перекрестной совместимости, (iv) вирусная серология, (v) история острого отторжения и отсроченная функция трансплантата, (vi) использование индукционной терапии и иммунодепрессантов, (vii) применение иАПФ и/или БРА, и (viii) уровень СКФ, рассчитанный по функции почечного аллотрансплантата (рСКФ(12) с использованием формулы MDRD, протеинурия.
Лейкоциты периферической крови будут получены от реципиентов почечного трансплантата для базовой (до рандомизации) функциональной активности лимфоцитов и характеристики субпопуляций лимфоцитов с помощью анализа проточной цитометрии.
Лейкоциты периферических доноров (от живых пациентов-доноров) также будут получены во время рандомизации. Эти донорские лейкоциты будут использоваться в качестве клеток-стимуляторов для изучения функциональной активности лимфоцитов реципиента.
Реципиенты, назначенные для продолжения лечения такролимусом и ММФ, будут регулярно наблюдаться в амбулаторном комплексном центре трансплантации (CTC) с ежемесячными лабораторными исследованиями. В дополнение к лабораторным исследованиям на исходном уровне до рандомизации, через 6, 12 и 24 месяца после рандомизации будут получены лейкоциты периферической крови для изучения функциональной активности лимфоцитов и характеристики субпопуляций лимфоцитов с помощью анализа проточной цитометрии.
Пост-рандомизация: реципиенты, назначенные для перехода с такролимуса на сиролимус и продолжения приема MMF, будут регулярно наблюдаться в CTC с ежемесячными лабораторными исследованиями. В период перехода с такролимуса на сиролимус еженедельно будут проводиться лабораторные исследования для контроля функции почек и функции костного мозга. В дополнение к лабораторным исследованиям на исходном уровне до рандомизации, через 6, 12 и 24 месяца после рандомизации будут получены лейкоциты периферической крови для изучения функциональной активности лимфоцитов для характеристики субпопуляций лимфоцитов с помощью анализа проточной цитометрии. Моча будет собираться для оценки канальцевой токсичности путем оценки биомаркеров мочи.
Обе группы пациентов будут наблюдаться в течение 2 лет после рандомизации. В дополнение к мониторингу функции почечного аллотрансплантата мы будем оценивать частоту острого отторжения, выживаемость пациентов и трансплантата, влияние конверсии КИ на липидный профиль, частоту гипертонии, злокачественных новообразований, оппортунистических инфекций и посттрансплантационного сахарного диабета (СД). Для тех, кто желает пройти факультативную биопсию почки, она будет выполнена в конце второго года, чтобы оценить патологию почечного аллотрансплантата и профили экспрессии генов ткани почечного аллотрансплантата в двух группах.
Используя периферические лейкоциты, полученные на исходном уровне до рандомизации и через 6, 12 и 24 месяца после рандомизации, мы исследуем возможные изменения функции лимфоцитов и субпопуляций лимфоцитов, которые могли произойти в результате перехода с такролимуса на сиролимус.
Получение образцов ткани почечного аллотрансплантата через 24 месяца после рандомизации может иметь потенциально важные разветвления, помогающие объяснить механизмы фиброза и канальцевой атрофии, обычно связанные с КИ, и роль устранения КИ при замене сиролимуса (СТР). Затем все данные будут проанализированы, сравнивая профили экспрессии генов в периферической крови (пробирки с генами Pax обычно собирают в разные моменты времени в рамках первоначального исследования). Основываясь на анализе мощности, мы проведем биопсию через 24 месяца после рандомизации у 70% всех субъектов, включенных в исследование (примерно 46 субъектов из группы такролимуса/ММФ и примерно 93 субъекта из группы сиролимуса/ММФ).
Мы планируем получить биопсию почечного аллотрансплантата через 24 месяца для тех, кто согласен на эту дополнительную биопсию. Это будет сравниваться со стандартом лечения через 12 месяцев после биопсии трансплантации, чтобы мы могли рассмотреть влияние иммуносупрессивных модификаций на патологию почечного аллотрансплантата через 24 месяца после рандомизации. Биоптаты почечных аллотрансплантатов также будут сохранены в РНК позже, чтобы расширить наши знания о влиянии иммуносупрессии без КИ на профили экспрессии генов.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Субъекты должны быть взрослыми в возрасте от ≥ 18 до ≤ 70 лет.
- Субъекты могут быть как пола, так и любого этнического происхождения.
- Субъекты должны быть реципиентами одного органа (только почки).
- Субъекты должны быть в состоянии понять протокол и предоставить информированное согласие.
Критерий исключения:
- Субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН), вторичной по отношению к первично-фокальному сегментарному гломерулонефриту (ФСГС).
- Неспособность соблюдать процедуры исследования
- Невозможность подписать информированное согласие
- Субъекты со значительной или активной инфекцией
- Субъекты, которые беременны или кормят женщин
- Субъекты с тяжелой гиперлипидемией в анамнезе, не контролируемой статинами, пациенты с общим холестерином > 400 мг/дл
- Субъекты с количеством тромбоцитов <100 000 мм3 лейкоцитов (лейкоцитов) < 2000 мм3
- Субъекты с тяжелой протеинурией на момент рандомизации (>2 г/день)
- Субъекты с более чем 2 эпизодами острого клеточного отторжения после трансплантации будут исключены из этого исследования.
- Расчетная СКФ<40 см3/мин.
- Наличие в анамнезе злокачественных новообразований в посттрансплантационном периоде (кроме пролеченного базальноклеточного рака и/или плоскоклеточного рака)
- Субъекты, которые из-за наличия хирургического, медицинского или психиатрического состояния, кроме текущего трансплантата, что, по мнению исследователя, исключает участие в этом испытании.
- История соотношения альбумин-креатинин (ACR) в течение последних 3 месяцев до рандомизации.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Контроль
Группа 1 продолжит прием иммунодепрессантов в соответствии со стандартом медицинской помощи (SOC) в Northwestern, принимая микофенолят мофетил и такролимус.
|
Возраст на момент трансплантации, пол, раса, причина терминальной стадии почечной недостаточности, история болезни, возраст донора, трупный и живой трансплантат почки, данные гистосовместимости/перекрестной совместимости, вирусная серология, история острого отторжения и отсроченной функции трансплантата, использование индукции терапия и иммунодепрессанты, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и/или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) уровень функции почечного аллотрансплантата оценка СКФ (рСКФ(12) с использованием формулы Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), протеинурия .
Субъекты, поддерживающие стандартное медикаментозное лечение TAC и MMF, будут иметь ежемесячные лабораторные исследования в дополнение к базовым лабораторным исследованиям перед рандомизацией через 6, 12 и 24 месяца после рандомизации.
Будут получены лейкоциты периферической крови.
Биопсия почки в возрасте 24 месяцев для сравнения со стандартной биопсией, взятой в возрасте 12 месяцев.
Эта информация поможет оценить патологию почечного аллотрансплантата и профили экспрессии генов почечного аллотрансплантата в двух группах.
Биоптаты почечных аллотрансплантатов позже будут храниться в РНК (консервант) для дальнейшего расширения знаний о влиянии иммуносупрессии без ингибиторов кальциневрина (КИ) на профили экспрессии генов.
|
|
Экспериментальный: Переход в Sirolimus Group
Группа 2 заменит иммунодепрессанты на прием микофенолата мофетила и сиролимуса.
|
Возраст на момент трансплантации, пол, раса, причина терминальной стадии почечной недостаточности, история болезни, возраст донора, трупный и живой трансплантат почки, данные гистосовместимости/перекрестной совместимости, вирусная серология, история острого отторжения и отсроченной функции трансплантата, использование индукции терапия и иммунодепрессанты, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и/или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) уровень функции почечного аллотрансплантата оценка СКФ (рСКФ(12) с использованием формулы Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), протеинурия .
Биопсия почки в возрасте 24 месяцев для сравнения со стандартной биопсией, взятой в возрасте 12 месяцев.
Эта информация поможет оценить патологию почечного аллотрансплантата и профили экспрессии генов почечного аллотрансплантата в двух группах.
Биоптаты почечных аллотрансплантатов позже будут храниться в РНК (консервант) для дальнейшего расширения знаний о влиянии иммуносупрессии без ингибиторов кальциневрина (КИ) на профили экспрессии генов.
Первоначально сиролимус назначают в дозе 2–4 мг перорально (перорально) в день.
Доза будет изменена для достижения минимальных концентраций 6-10 нг/мл в течение 24 часов с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Это лекарство будет даваться открытым способом.
Первая доза сиролимуса будет дана во время рандомизации тем пациентам, которым назначено переключение с такролимуса на сиролимус.
Другие имена:
Эта группа будет проходить ежемесячные лабораторные исследования, а также еженедельные лабораторные исследования в период конверсии для мониторинга функции почек и функции костного мозга.
В дополнение к базовым лабораторным исследованиям до рандомизации и лабораторным исследованиям, собранным через 6, 12 и 24 месяца после рандомизации, будут получены лейкоциты периферической крови.
|
|
Другой: Доноры
Данные и образцы крови от доноров собираются в этом исследовании, чтобы внести вклад в общие знания, которые будут использоваться при оценке двух групп доноров-реципиентов, которые являются целью этого исследования.
|
Лейкоциты периферической крови живых доноров, полученные на момент рандомизации.
Эти донорские лейкоциты будут использоваться в качестве клеток-стимуляторов для изучения функциональной активности лимфоцитов реципиента.
Возраст донора, трупный и живой донор, гистосовместимость и перекрестная совместимость с реципиентом
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота случаев острого клеточного отторжения
Временное ограничение: Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
Основной целью данного исследования является оценка того, влияет ли использование мофетила микофенолата/целлсепта® и такролимуса/прографа® (группа №1) или мофетила микофенолата/целлцепта® и сиролимуса/рапамуна® (группа №2) на заболеваемость острое клеточное отторжение у пациентов после трансплантации почки.
В этом исследовании будет изучено, будет ли переход с такролимуса на сиролимус лучше сохранять функцию почек в долгосрочной перспективе.
|
Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Функция почечного аллотрансплантата, рассчитанная с помощью e-GFR и протеинурии
Временное ограничение: Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
Оценить, влияет ли конверсия КИ (такролимус→сиролимус) положительно или отрицательно на функцию почечного аллотрансплантата, рассчитанную с помощью рСКФ и протеинурии.
|
Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
|
Оценить, влияет ли конверсия КИ на липидный профиль, заболеваемость гипертонией, злокачественными новообразованиями и оппортунистическими инфекциями, а также посттрансплантационный диабет.
Временное ограничение: Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
В дополнение к мониторингу функции почечного аллотрансплантата будет проводиться оценка частоты острого отторжения, выживаемости пациентов и трансплантата, влияния конверсии КИ на липидный профиль, частоты гипертензии, злокачественных новообразований, оппортунистических инфекций и посттрансплантационного СД (де новообразование сахарного диабета).
|
Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
|
Выживание пациента и трансплантата
Временное ограничение: Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
В этом исследовании также рассматривается влияние иммунодепрессантов на выживаемость пациентов и трансплантатов.
|
Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
|
Процент регуляторных Т-клеток
Временное ограничение: Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
В частности, мы сообщили здесь о проценте регуляторных Т-клеток, которые присутствовали в двух группах через 24 месяца после рандомизации. При измерении периферических лейкоцитов на исходном уровне (первое посещение) до рандомизации и через 6, 12 и 24 месяца после рандомизации исследователи также рассмотрят возможные модификации функции лимфоцитов и субпопуляций лимфоцитов, которые могли произойти в результате перехода от такролимуса к сиролимусу (рандомизация). |
Оценено в 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца, сообщено о 24 месяцах
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Lorenzo Gallon, MD, Northwestern Univesity, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Ojo AO, Held PJ, Port FK, Wolfe RA, Leichtman AB, Young EW, Arndorfer J, Christensen L, Merion RM. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):931-40. doi: 10.1056/NEJMoa021744.
- Stoves J, Lindley EJ, Barnfield MC, Burniston MT, Newstead CG. MDRD equation estimates of glomerular filtration rate in potential living kidney donors and renal transplant recipients with impaired graft function. Nephrol Dial Transplant. 2002 Nov;17(11):2036-7. doi: 10.1093/ndt/17.11.2036. No abstract available.
- Gonwa TA, Mai ML, Melton LB, Hays SR, Goldstein RM, Levy MF, Klintmalm GB. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation. 2001 Dec 27;72(12):1934-9. doi: 10.1097/00007890-200112270-00012.
- Fisher NC, Nightingale PG, Gunson BK, Lipkin GW, Neuberger JM. Chronic renal failure following liver transplantation: a retrospective analysis. Transplantation. 1998 Jul 15;66(1):59-66. doi: 10.1097/00007890-199807150-00010.
- Hornberger J, Best J, Geppert J, McClellan M. Risks and costs of end-stage renal disease after heart transplantation. Transplantation. 1998 Dec 27;66(12):1763-70. doi: 10.1097/00007890-199812270-00034.
- Goldstein DJ, Zuech N, Sehgal V, Weinberg AD, Drusin R, Cohen D. Cyclosporine-associated end-stage nephropathy after cardiac transplantation: incidence and progression. Transplantation. 1997 Mar 15;63(5):664-8. doi: 10.1097/00007890-199703150-00009.
- Myers BD, Ross J, Newton L, Luetscher J, Perlroth M. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med. 1984 Sep 13;311(11):699-705. doi: 10.1056/NEJM198409133111103.
- Bennett WM, DeMattos A, Meyer MM, Andoh T, Barry JM. Chronic cyclosporine nephropathy: the Achilles' heel of immunosuppressive therapy. Kidney Int. 1996 Oct;50(4):1089-100. doi: 10.1038/ki.1996.415. No abstract available.
- Bennett WM. Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Nov;34(11):515-9.
- Myers BD. Cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int. 1986 Dec;30(6):964-74. doi: 10.1038/ki.1986.280. No abstract available.
- Puschett JB, Greenberg A, Holley J, McCauley J. The spectrum of ciclosporin nephrotoxicity. Am J Nephrol. 1990;10(4):296-309. doi: 10.1159/000168123. No abstract available.
- Young EW, Ellis CN, Messana JM, Johnson KJ, Leichtman AB, Mihatsch MJ, Hamilton TA, Groisser DS, Fradin MS, Voorhees JJ. A prospective study of renal structure and function in psoriasis patients treated with cyclosporin. Kidney Int. 1994 Oct;46(4):1216-22. doi: 10.1038/ki.1994.387.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- STU8308 0773-017
- 0468H1-4472 (Другой идентификатор: Pfizer (Wyeth))
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Отторжение почечного трансплантата
-
Hangzhou Endonom Medtech Co., Ltd.НеизвестныйАневризма брюшной аорты Juxta Renal без разрываКитай