Randomiserad omvandling av kalcineurin-hämmare i njurtransplantatmottagare

För denna forskningsstudie, mellan 6 och 24 månader efter transplantation, planerar vi att prospektivt randomisera 2:1 njurtransplanterade patienter till antingen:

• Byt ut takrolimus (TAC) med sirolimus och fortsätt med mykofenolatmofetil (MMF) eller
• Fortsätt med takrolimus (TAC) och mykofenolatmofetil (MMF)

Totalt förväntas 400 patienter screenas för randomiseringen. Vi förväntar oss att randomisera 275 njurtransplanterade patienter till detta protokoll (275 donatorer ska rekryteras).

Följande data kommer att samlas in vid tidpunkten för randomisering:

Mottagarnas demografi: (i) ålder vid transplantation, (ii) kön och (iii) ras.

Klinisk historia: (i) orsaker till njursjukdom i slutstadiet och (ii) tidigare medicinsk historia.

Transplantationsrelaterad information: (i) donatorålder, (ii) dödsfall kontra levande njurtransplantation, (iii) histokompatibilitet och korsmatchningsdata, (iv) viral serologi, (v) historia av akut avstötning och fördröjd transplantatfunktion, (vi) användning av induktionsterapi och immunsuppressiva medel, (vii) användning av ACEI och/eller ARB, och (viii) nivå av njurallotransplantatfunktion uppskattad GFR (e-GFR(12) med användning av MDRD-formel, proteinuri.

Leukocyter från perifert blod kommer att erhållas från njurtransplanterade mottagare för baslinje (före randomisering) lymfocyternas funktionella aktivitet och karakterisering av lymfocytsubpopulationer genom flödescytometrianalys.

Perifera donatorleukocyter (från levande donatorpatienter) kommer också att erhållas vid tidpunkten för randomisering. Dessa donatorleukocyter kommer att användas som stimulatorceller för att studera den funktionella aktiviteten hos mottagarens lymfocytfunktion.

Mottagarna som tilldelats att fortsätta med takrolimus och MMF kommer att följas rutinmässigt på poliklinisk Comprehensive Transplant Center (CTC) med månatliga laborationer. Förutom laborationer vid baslinjen före randomisering, 6, 12 och 24 månader efter randomisering, kommer perifera blodleukocyter att erhållas för att studera lymfocyternas funktionella aktivitet och för att karakterisera lymfocytsubpopulationer genom flödescytometrianalys.

Efter randomisering: Mottagarna som tilldelats att byta från takrolimus till sirolimus och fortsätta med MMF kommer rutinmässigt att följas vid CTC med månatliga laborationer. Under omvandlingsperioden från takrolimus till sirolimus kommer laborationer varje vecka att inhämtas för att övervaka njurfunktion och benmärgsfunktion. Förutom laborationer vid baslinjen före randomisering, 6, 12 och 24 månader efter randomisering, kommer perifera blodleukocyter att erhållas för att studera lymfocyternas funktionella aktivitet för att karakterisera lymfocytsubpopulationer genom flödescytometrianalys. Urin kommer att samlas in för att bedöma tubulär toxicitet genom att utvärdera urinbiomarkörer.

Båda grupperna av patienter kommer att följas i 2 år efter randomisering. Förutom att övervaka njurallotransplantatfunktionen kommer vi att utvärdera förekomsten av akut avstötning, patient- och transplantatöverlevnad, påverkan av CI-omvandling på lipidprofilen, förekomst av hypertoni, maligniteter, opportunistiska infektioner och diabetes mellitus efter transplantation (DM). För de som är villiga att genomgå en valfri njurbiopsi, kommer en att utföras i slutet av det andra året för att utvärdera njurallotransplantatpatologi och njurallotransplantatvävnadsgenexpressionsprofiler för de två grupperna.

Med de perifera leukocyterna erhållna vid baslinjen före randomisering och 6, 12 och 24 månader efter randomisering, kommer vi att undersöka möjliga modifieringar av lymfocyternas funktion och lymfocytsubpopulationerna som kan ha inträffat som en konsekvens av bytet från takrolimus till sirolimus.

Att erhålla vävnadsprover från allograft från njurarna 24 månader efter randomisering kan ha potentiella viktiga konsekvenser för att förklara mekanismerna för fibros och tubulär atrofi som vanligtvis förknippas med CI och rollen av CI-eliminering med substitution av sirolimus (SRL). All data kommer sedan att analyseras genom att jämföra genuttrycksprofiler för perifert blod (Pax-genrör samlas rutinmässigt in vid olika tidpunkter som en del av den ursprungliga studien). Baserat på effektanalys kommer vi att utföra biopsier 24 månader efter randomisering i 70 % av de totala försökspersonerna som inkluderades i studien (cirka 46 försökspersoner från takrolimus/MMF-gruppen och cirka 93 försökspersoner från sirolimus/MMF-gruppen).

Vi planerar att ta biopsier från njurtransplantat vid 24 månader för de som samtycker till denna ytterligare biopsi. Detta kommer att jämföras med standardvården 12 månader efter transplantationsbiopsi för att vi ska kunna ta itu med effekten av immunsuppressiva modifieringar på njurallotransplantatpatologi 24 månader efter randomisering. Njurallotransplantatbiopsier kommer också att lagras i RNA senare för att ytterligare utöka vår kunskap om effekten av CI-fri immunsuppression på genuttrycksprofiler.