Conversion randomisée des inhibiteurs de la calcineurine chez les receveurs d'allogreffe rénale
Conversion randomisée des inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus en sirolimus), régime d'immunosuppression sans prednisone post-transplantation de 6 à 24 mois : impact de l'incidence du rejet cellulaire aigu, fonction de l'allogreffe rénale et fonction des lymphocytes
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Autre: Données démographiques, antécédents médicaux et données sur les donneurs
- Procédure: Prélèvements sanguins pour le groupe témoin
- Procédure: Biopsie rénale
- Médicament: Sirolimus
- Procédure: Prises de sang pour le groupe expérimental
- Procédure: Prises de sang du donneur
- Autre: Informations sur le donateur
Description détaillée
Pour cette étude de recherche, entre 6 et 24 mois après la greffe, nous prévoyons de randomiser prospectivement 2: 1 patients transplantés rénaux pour soit :
- Remplacer le tacrolimus (TAC) par du sirolimus et continuer le mycophénolate mofétil (MMF) ou
- Continuer avec le tacrolimus (TAC) et le mycophénolate mofétil (MMF)
Un total de 400 patients devraient être dépistés pour la randomisation. Nous prévoyons de randomiser 275 patients transplantés rénaux dans ce protocole (275 donneurs à recruter).
Les données suivantes seront collectées au moment de la randomisation :
Données démographiques du receveur : (i) âge au moment de la transplantation, (ii) sexe et (iii) race.
Antécédents cliniques : (i) causes de l'insuffisance rénale terminale et (ii) antécédents médicaux.
Informations relatives à la greffe : (i) âge du donneur, (ii) greffe de rein cadavérique versus vivante, (iii) données d'histocompatibilité et de compatibilité croisée, (iv) sérologie virale, (v) antécédents de rejet aigu et retard de la fonction de greffe, (vi) utilisation de traitement d'induction et d'immunosuppresseurs, (vii) utilisation d'ACEI et/ou d'ARB, et (viii) niveau de DFG estimé en fonction de l'allogreffe rénale (e-GFR(12) utilisant la formule MDRD, protéinurie.
Les leucocytes du sang périphérique seront obtenus à partir de greffés rénaux pour l'activité fonctionnelle des lymphocytes de base (avant la randomisation) et la caractérisation des sous-populations de lymphocytes par analyse de cytométrie en flux.
Des leucocytes de donneurs périphériques (provenant de patients donneurs vivants) seront également obtenus au moment de la randomisation. Ces leucocytes du donneur seront utilisés comme cellules stimulatrices pour étudier l'activité fonctionnelle des lymphocytes du receveur.
Les receveurs désignés pour continuer avec le tacrolimus et la MMF seront régulièrement suivis au centre de transplantation complet (CTC) ambulatoire avec des laboratoires mensuels. En plus des laboratoires au départ avant la randomisation, 6, 12 et 24 mois après la randomisation, des leucocytes du sang périphérique seront obtenus pour étudier l'activité fonctionnelle des lymphocytes et pour caractériser les sous-populations de lymphocytes par analyse de cytométrie en flux.
Post-randomisation : les receveurs assignés à passer du tacrolimus au sirolimus et à continuer avec le MMF seront régulièrement suivis au CTC avec des laboratoires mensuels. Pendant la période de conversion du tacrolimus au sirolimus, des laboratoires hebdomadaires seront obtenus pour surveiller la fonction rénale et la fonction de la moelle osseuse. En plus des laboratoires au départ avant la randomisation, 6, 12 et 24 mois après la randomisation, des leucocytes du sang périphérique seront obtenus pour étudier l'activité fonctionnelle des lymphocytes afin de caractériser les sous-populations de lymphocytes par analyse de cytométrie en flux. L'urine sera recueillie pour évaluer la toxicité tubulaire en évaluant les biomarqueurs urinaires.
Les deux groupes de patients seront suivis pendant 2 ans après la randomisation. En plus de surveiller la fonction de l'allogreffe rénale, nous évaluerons l'incidence du rejet aigu, la survie du patient et du greffon, l'impact de la conversion de l'IC sur le profil lipidique, l'incidence de l'hypertension, des tumeurs malignes, des infections opportunistes et du diabète sucré (DM) post-transplantation. Pour ceux qui souhaitent subir une biopsie rénale facultative, une biopsie rénale sera réalisée à la fin de la deuxième année afin d'évaluer la pathologie de l'allogreffe rénale et les profils d'expression des gènes des tissus de l'allogreffe rénale des deux groupes.
Avec les leucocytes périphériques obtenus au départ avant la randomisation et à 6, 12 et 24 mois après la randomisation, nous étudierons les modifications possibles de la fonction des lymphocytes et des sous-populations de lymphocytes qui auraient pu se produire à la suite du passage du tacrolimus au sirolimus.
L'obtention d'échantillons de tissu d'allogreffe rénale 24 mois après la randomisation peut avoir des ramifications importantes potentielles pour aider à expliquer les mécanismes de la fibrose et de l'atrophie tubulaire généralement associés à l'IC et le rôle de l'élimination de l'IC avec la substitution du sirolimus (SRL). Toutes les données seront ensuite analysées en comparant les profils d'expression génique du sang périphérique (les tubes de gène Pax sont systématiquement collectés à différents moments dans le cadre de l'étude initiale). Sur la base d'une analyse de puissance, nous effectuerons 24 mois après la randomisation des biopsies chez 70 % du nombre total de sujets inscrits à l'étude (environ 46 sujets du groupe tacrolimus/MMF et environ 93 sujets du groupe sirolimus/MMF).
Nous prévoyons d'obtenir des biopsies d'allogreffe rénale à 24 mois pour ceux qui consentent à cette biopsie supplémentaire. Ceci sera comparé à la biopsie standard de soins 12 mois après la greffe pour nous permettre d'aborder l'effet des modifications immunosuppressives sur la pathologie de l'allogreffe rénale à 24 mois après la randomisation. Les biopsies d'allogreffes rénales seront également stockées ultérieurement dans l'ARN afin d'approfondir nos connaissances sur l'effet de l'immunosuppression sans CI sur les profils d'expression génique.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les sujets doivent être des adultes ≥ 18- ≤ 70 ans
- Les sujets peuvent être de sexe ou de n'importe quelle origine ethnique
- Les sujets doivent être des receveurs d'un seul organe (rein uniquement)
- Les sujets doivent être capables de comprendre le protocole et de fournir un consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) secondaire à une glomérulonéphrite segmentaire focale primaire (FSGS).
- Incapacité à se conformer aux procédures d'étude
- Impossibilité de signer le consentement éclairé
- Sujets avec une infection significative ou active
- Sujets qui sont des femmes enceintes ou allaitantes
- Sujets ayant des antécédents d'hyperlipidémie sévère non contrôlée par les statines, patients avec un cholestérol total > 400 mg/dl
- Sujets avec une numération plaquettaire <100 000 mm3 globules blancs (WBC) < 2 000 mm3
- Sujets présentant une protéinurie sévère au moment de la randomisation (> 2 g/jour)
- Les sujets avec plus de 2 épisodes de rejet cellulaire aigu après la transplantation seront exclus de cette étude
- Un GFR estimé<40 cc/min
- Antécédents de malignité au cours de la période post-transplantation (autre qu'un cancer basocellulaire et/ou un cancer épidermoïde traité)
- Sujets qui, en raison de l'existence d'une affection chirurgicale, médicale ou psychiatrique, autre que la greffe en cours, qui, de l'avis de l'investigateur, empêche l'inscription à cet essai
- Antécédents de rapport albumine-créatinine (ACR) au cours des 3 derniers mois précédant la randomisation
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Contrôle
Le groupe 1 continuera à prendre des médicaments immunosuppresseurs selon la norme de soins (SOC) à Northwestern en prenant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus.
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Âge au moment de la greffe, sexe, race, cause de l'insuffisance rénale terminale, antécédents médicaux, âge du donneur, greffe de rein cadavérique vs vivant, données d'histocompatibilité/correspondance, sérologie virale, antécédents de rejet aigu et retard de la fonction du greffon, recours à l'induction thérapie et immunosuppresseurs, utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEI) et/ou d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) niveau de DFG estimé pour la fonction de l'allogreffe rénale (e-GFR(12) en utilisant la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD), protéinurie .
Les sujets qui maintiennent le traitement médicamenteux standard de la TAC et de la MMF auront des laboratoires mensuels en plus des laboratoires de pré-randomisation de base, à 6, 12 et 24 mois après la randomisation.
Des leucocytes du sang périphérique seront obtenus.
Biopsie rénale à 24 mois à comparer à la biopsie standard effectuée à 12 mois.
Ces informations aideront à évaluer la pathologie des allogreffes rénales et les profils d'expression des gènes des tissus des allogreffes rénales des deux groupes.
Les biopsies d'allogreffes rénales seront stockées ultérieurement dans l'ARN (conservateur) pour approfondir les connaissances sur l'effet de l'immunosuppression sans inhibiteurs de la calcineurine (IC) sur les profils d'expression génique.
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Expérimental: Transition vers le groupe Sirolimus
Le groupe 2 remplacera les médicaments immunosuppresseurs par la prise de mycophénolate mofétil et de sirolimus
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Âge au moment de la greffe, sexe, race, cause de l'insuffisance rénale terminale, antécédents médicaux, âge du donneur, greffe de rein cadavérique vs vivant, données d'histocompatibilité/correspondance, sérologie virale, antécédents de rejet aigu et retard de la fonction du greffon, recours à l'induction thérapie et immunosuppresseurs, utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEI) et/ou d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) niveau de DFG estimé pour la fonction de l'allogreffe rénale (e-GFR(12) en utilisant la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD), protéinurie .
Biopsie rénale à 24 mois à comparer à la biopsie standard effectuée à 12 mois.
Ces informations aideront à évaluer la pathologie des allogreffes rénales et les profils d'expression des gènes des tissus des allogreffes rénales des deux groupes.
Les biopsies d'allogreffes rénales seront stockées ultérieurement dans l'ARN (conservateur) pour approfondir les connaissances sur l'effet de l'immunosuppression sans inhibiteurs de la calcineurine (IC) sur les profils d'expression génique.
Le sirolimus sera initialement administré à une dose de 2 à 4 mg par voie orale (PO) par jour.
La dose sera modifiée pour atteindre des concentrations résiduelles sur 24 heures de 6 à 10 ng/ml par dosage par chromatographie liquide à haute performance (HPLC).
Ce médicament sera administré en mode ouvert.
La première dose de sirolimus sera administrée au moment de la randomisation aux patients désignés pour faire passer le tacrolimus au sirolimus.
Autres noms:
Ce groupe aura des laboratoires mensuels pris mais aura également des laboratoires hebdomadaires pendant la période de conversion pour surveiller la fonction rénale et la fonction de la moelle osseuse.
En plus des laboratoires de pré-randomisation de base et des laboratoires collectés à 6, 12 et 24 mois après la randomisation, des leucocytes du sang périphérique seront obtenus.
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Autre: Donateurs
Les données et les échantillons de sang des donneurs sont collectés dans cette étude pour contribuer aux connaissances générales à utiliser dans l'évaluation des deux groupes de donneurs receveurs, qui sont la cible de cette étude.
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Leucocytes du sang périphérique de donneurs vivants obtenus au moment de la randomisation.
Ces leucocytes du donneur seront utilisés comme cellules stimulatrices pour étudier l'activité fonctionnelle des lymphocytes du receveur.
Âge du donneur, donneur décédé par rapport au donneur vivant, histocompatibilité et compatibilité croisée avec le receveur
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence du rejet cellulaire aigu
Délai: Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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L'objectif principal de cette étude de recherche est d'évaluer si l'utilisation de mycophénolate mofétil/Cellcept ® et tacrolimus/Prograf ® (Groupe #1) ou mycophénolate mofétil/Cellcept ® et sirolimus/Rapamune® (Groupe #2) a un impact sur l'incidence de rejet cellulaire aigu chez les patients post-greffe de rein.
Cette étude examinera si le passage du tacrolimus au sirolimus préservera mieux la fonction rénale à long terme.
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Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fonction d'allogreffe rénale calculée avec e-GFR et protéinurie
Délai: Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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Évaluer si la conversion de CI (tacrolimus → sirolimus) contribue positivement ou négativement à la fonction d'allogreffe rénale calculée avec e-GFR et protéinurie
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Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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Évaluer si la conversion CI a un impact sur le profil lipidique, l'incidence de l'hypertension, des tumeurs malignes et des infections opportunistes et le diabète post-transplantation
Délai: Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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Outre le suivi de la fonction de l'allogreffe rénale, une évaluation sera menée sur l'incidence du rejet aigu, la survie du patient et du greffon, l'impact de la conversion de l'IC sur le profil lipidique, l'incidence de l'hypertension, des tumeurs malignes, des infections opportunistes et du DM post-transplantation (de diabète de novo).
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Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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Survie du patient et du greffon
Délai: Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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Cette étude examine également l'impact des médicaments immunosuppresseurs sur la survie des patients et des greffons.
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Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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Pourcentage de lymphocytes T régulateurs
Délai: Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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Plus précisément, nous avons rapporté ici le pourcentage de lymphocytes T régulateurs présents dans les deux groupes 24 mois après la randomisation. Avec des leucocytes périphériques prélevés au départ (première visite) avant la randomisation et à 6, 12 et 24 mois après la randomisation, les chercheurs examineront également les modifications possibles de la fonction des lymphocytes et des sous-populations de lymphocytes qui auraient pu se produire à la suite du passage de tacrolimus en sirolimus (randomisation). |
Évalué à 6 mois, 12 mois, 24 mois, 24 mois rapportés
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Lorenzo Gallon, MD, Northwestern Univesity, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Stoves J, Lindley EJ, Barnfield MC, Burniston MT, Newstead CG. MDRD equation estimates of glomerular filtration rate in potential living kidney donors and renal transplant recipients with impaired graft function. Nephrol Dial Transplant. 2002 Nov;17(11):2036-7. doi: 10.1093/ndt/17.11.2036. No abstract available.
- Gonwa TA, Mai ML, Melton LB, Hays SR, Goldstein RM, Levy MF, Klintmalm GB. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation. 2001 Dec 27;72(12):1934-9. doi: 10.1097/00007890-200112270-00012.
- Fisher NC, Nightingale PG, Gunson BK, Lipkin GW, Neuberger JM. Chronic renal failure following liver transplantation: a retrospective analysis. Transplantation. 1998 Jul 15;66(1):59-66. doi: 10.1097/00007890-199807150-00010.
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- Young EW, Ellis CN, Messana JM, Johnson KJ, Leichtman AB, Mihatsch MJ, Hamilton TA, Groisser DS, Fradin MS, Voorhees JJ. A prospective study of renal structure and function in psoriasis patients treated with cyclosporin. Kidney Int. 1994 Oct;46(4):1216-22. doi: 10.1038/ki.1994.387.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- STU8308 0773-017
- 0468H1-4472 (Autre identifiant: Pfizer (Wyeth))
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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Essais cliniques sur Rejet de greffe rénale
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Abramson Cancer Center of the University of PennsylvaniaRetiréPatients cancéreux subissant une greffe de cellules souches (RCT of ACP for Transplant)