A kalcineurin-inhibitorok véletlenszerű átalakítása vese allograft recipiensekben
A kalcineurin-inhibitorok véletlenszerű átalakítása (takrolimusz szirolimuszra), 6-24 hónappal a transzplantáció után Prednizon-mentes immunszuppressziós rendszer: Az akut sejtkilökődés előfordulásának hatása, a vese allograft funkciója és a limfociták funkciója
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Ebben a kutatási vizsgálatban a transzplantáció utáni 6 és 24 hónap között azt tervezzük, hogy a 2:1 arányú vesetranszplantált betegeket prospektív módon randomizáljuk a következők valamelyikére:
- A takrolimusz (TAC) helyett szirolimuszt, és folytassa a mikofenolát-mofetil (MMF) vagy
- Folytassa a takrolimusz (TAC) és a mikofenolát-mofetil (MMF) kezelésével.
Várhatóan összesen 400 beteget szűrnek ki a randomizálás céljából. Várhatóan 275 vesetranszplantált beteget véletlenszerűen besorolunk ebbe a protokollba (275 donort kell toborozni).
A véletlenszerű besorolás során a következő adatokat gyűjtjük össze:
Recipiens demográfiai adatok: (i) életkor a transzplantációkor, (ii) nem és (iii) rassz.
Klinikai anamnézis: (i) a végstádiumú vesebetegség okai, és (ii) a korábbi kórtörténet.
Transzplantációval kapcsolatos információk: (i) a donor életkora, (ii) a holttestek és az élő veseátültetés, (iii) a hisztokompatibilitás és a keresztegyezési adatok, (iv) a vírusszerológia, (v) a kórtörténet akut kilökődése és a graft késleltetett funkciója, (vi) használat az indukciós terápia és az immunszuppresszánsok, (vii) ACEI és/vagy ARB alkalmazása, és (viii) a vese allograft funkciója alapján becsült GFR szintje (e-GFR(12) MDRD formula alkalmazásával, proteinuria).
A perifériás vér leukocitáit a vesetranszplantált recipiensektől nyerik ki a limfociták kiindulási (a randomizálás előtti) funkcionális aktivitása és a limfocita-alpopulációk jellemzése érdekében áramlási citometriás elemzéssel.
A véletlen besoroláskor perifériás donor leukociták (élő donoros betegektől) is nyerhetők. Ezeket a donor leukocitákat stimulátorsejtekként fogják használni a recipiens limfociták funkcióinak funkcionális aktivitásának tanulmányozására.
A takrolimusz és MMF kezelés folytatására kijelölt recipienseket az ambuláns Átfogó Transzplantációs Központban (CTC) havi laborvizsgálattal rendszeresen követik. A kiindulási előrandomizálásnál, 6, 12 és 24 hónappal a randomizálás után végzett laboratóriumokon kívül perifériás vér leukocitákat is nyernek a limfociták funkcionális aktivitásának tanulmányozására és a limfociták alpopulációinak áramlási citometriás elemzéssel történő jellemzésére.
Randomizálás után: A takrolimuszról szirolimuszra való átállásra és az MMF-kezelés folytatására kijelölt recipienseket a CTC havi laborvizsgálatokkal rutinszerűen követi. A takrolimuszról szirolimuszra való átállás időszakában hetente laborvizsgálatokat végeznek a vesefunkció és a csontvelő működésének monitorozására. A kiindulási prerandomizálásnál, 6, 12 és 24 hónappal a randomizálás után végzett laboratóriumokon kívül perifériás vér leukocitáit is begyűjtik a limfociták funkcionális aktivitásának tanulmányozására, hogy áramlási citometriás elemzéssel jellemezzék a limfociták alpopulációit. Vizeletet gyűjtenek a tubuláris toxicitás értékeléséhez a vizelet biomarkereinek értékelésével.
Mindkét betegcsoportot 2 évig követik a randomizálás után. A vese allograft funkciójának monitorozása mellett értékelni fogjuk az akut kilökődés előfordulását, a betegek és a graft túlélését, a CI konverzió hatását a lipidprofilra, a magas vérnyomás, rosszindulatú daganatok, opportunista fertőzések és a transzplantáció utáni diabetes mellitus (DM) előfordulását. Azok számára, akik hajlandók átesni egy opcionális vesebiopsziára, a második év végén végeznek egyet a vese allograft patológiájának és a két csoport vese allograft szövetének génexpressziós profiljának értékelésére.
A randomizációt megelőzően, valamint 6, 12 és 24 hónappal a randomizálás után kapott perifériás leukociták segítségével megvizsgáljuk a limfociták működésének és a limfociták szubpopulációinak lehetséges módosulását, amelyek a takrolimuszról a szirolimuszra való átállás következtében következhettek be.
A vese allograft szövetmintáinak 24 hónappal a randomizálást követően történő vétele potenciálisan fontos következményekkel járhat a fibrózis és tubuláris atrófia mechanizmusainak magyarázatában, amelyek jellemzően a CI-vel társulnak, valamint a CI elimináció szerepét a szirolimusz (SRL) helyettesítésével. Ezután minden adatot elemeznek a perifériás vér génexpressziós profiljának összehasonlításával (a Pax géncsöveket rutinszerűen gyűjtik a különböző időpontokban az eredeti vizsgálat részeként). A teljesítményelemzés alapján 24 hónappal a randomizáció után biopsziát végzünk a vizsgálatba bevont összes alany 70%-ánál (körülbelül 46 alany a takrolimusz/MMF csoportból és körülbelül 93 alany a szirolimusz/MMF csoportból).
Terveink szerint 24 hónapos korban vese-allograft biopsziát veszünk azoknál, akik hozzájárulnak ehhez a további biopsziához. Ezt összehasonlítjuk a transzplantáció utáni 12 hónapos biopsziával végzett standard ellátással, hogy megvizsgáljuk az immunszuppresszív módosítások hatását a vese allograft patológiájára a randomizációt követő 24 hónapban. A vese allograft biopsziákat később RNS-ben is tároljuk, hogy tovább bővítsük ismereteinket a CI szabad immunszuppresszió génexpressziós profilokra gyakorolt hatásáról.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 4. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Egyesült Államok, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Az alanyoknak ≥ 18 és ≤ 70 év közötti felnőtteknek kell lenniük
- Az alanyok lehetnek nemek vagy bármilyen etnikai származásúak
- Az alanyoknak egyetlen szervet kell befogadniuk (csak vese)
- Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a protokollt, és tájékozott beleegyezést adjanak.
Kizárási kritériumok:
- Primer fokális szegmentális glomerulonephritis (FSGS) másodlagos végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő alanyok.
- Képtelenség betartani a tanulmányi eljárásokat
- Képtelenség aláírni a tájékozott hozzájárulást
- Jelentős vagy aktív fertőzésben szenvedő alanyok
- Terhes vagy szoptató alanyok
- Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében súlyos, sztatinokkal nem kontrollált hiperlipidémia szerepel, olyan betegek, akiknél az összkoleszterinszint > 400 mg/dl
- Alanyok, akiknél a vérlemezkeszám <100 000 mm3 fehérvérsejt (WBC) < 2000 mm3
- Súlyos proteinuriában szenvedő alanyok a randomizálás idején (>2 g/nap)
- Azok az alanyok, akiknél több mint 2 epizód akut sejtkilökődésben fordult elő transzplantáció után, kizárásra kerülnek ebből a vizsgálatból
- Becsült GFR < 40 cm3/perc
- Rosszindulatú daganat a kórtörténetében a transzplantáció utáni időszakban (kivéve a kezelt bazális sejtrákot és/vagy laphámrákot)
- Azok az alanyok, akik a jelenlegi transzplantációtól eltérő sebészeti, egészségügyi vagy pszichiátriai állapot fennállása miatt, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárja a vizsgálatba való beiratkozást
- Az albumin-kreatinin arány (ACR) kórtörténete a randomizációt megelőző legutóbbi 3 hónapban
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Megelőzés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: Ellenőrzés
Az 1. csoport folytatja az immunszuppressziós gyógyszeres kezelést standard ellátásonként (SOC) a Northwestern-nél mikofenolát-mofetil és takrolimusz szedésével.
|
Életkor a transzplantáció idején, nem, rassz, végstádiumú vesebetegség oka, kórtörténet, donor életkora, holttest vagy élő veseátültetés, hisztokompatibilitási/keresztegyezési adatok, vírusszerológia, akut kilökődés és késleltetett graftfunkció kórtörténete, indukció alkalmazása terápia és immunszuppresszánsok, angiotenzin-konvertáló enzim-gátló (ACEI) és/vagy angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB) alkalmazása, a vese allograft funkciója szerint becsült GFR (e-GFR(12) a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) képlet alapján, proteinuria) .
A TAC és MMF gondozási kábítószer-kezelésének színvonalát fenntartó alanyok a randomizálást megelőző laboratóriumok mellett havi laborvizsgálattal rendelkeznek, 6, 12 és 24 hónappal a randomizálás után.
A perifériás vér leukocitáit gyűjtik.
Vesebiopszia 24 hónapos korban, összehasonlítva a 12 hónapos gondozási biopsziával.
Ez az információ segít értékelni a vese allograft patológiáját és a vese allograft szövet génexpressziós profilját a két csoportban.
A vese allograft biopsziákat később RNS-ben tárolják (tartósítószer), hogy tovább bővítsék a calcineurin-inhibitorok (CI) szabad immunszuppressziójának a génexpressziós profilokra gyakorolt hatásával kapcsolatos ismereteket.
|
|
Kísérleti: Áttérés a Sirolimus csoporthoz
A 2. csoport az immunszuppresszív gyógyszert a mikofenolát-mofetil és a szirolimusz szedésére fogja átállítani
|
Életkor a transzplantáció idején, nem, rassz, végstádiumú vesebetegség oka, kórtörténet, donor életkora, holttest vagy élő veseátültetés, hisztokompatibilitási/keresztegyezési adatok, vírusszerológia, akut kilökődés és késleltetett graftfunkció kórtörténete, indukció alkalmazása terápia és immunszuppresszánsok, angiotenzin-konvertáló enzim-gátló (ACEI) és/vagy angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB) alkalmazása, a vese allograft funkciója szerint becsült GFR (e-GFR(12) a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) képlet alapján, proteinuria) .
Vesebiopszia 24 hónapos korban, összehasonlítva a 12 hónapos gondozási biopsziával.
Ez az információ segít értékelni a vese allograft patológiáját és a vese allograft szövet génexpressziós profilját a két csoportban.
A vese allograft biopsziákat később RNS-ben tárolják (tartósítószer), hogy tovább bővítsék a calcineurin-inhibitorok (CI) szabad immunszuppressziójának a génexpressziós profilokra gyakorolt hatásával kapcsolatos ismereteket.
A szirolimusz kezdetben napi 2-4 mg orális adagban (PO) kerül beadásra.
Az adagot úgy módosítják, hogy 24 órás 6-10 ng/ml-es minimális koncentrációt érjenek el nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálattal.
Ezt a gyógyszert nyílt módon adják be.
A szirolimusz első adagját a véletlen besoroláskor kapják azok a betegek, akiknél a takrolimusz-kezelést szirolimuszra kell átállítani.
Más nevek:
Ennek a csoportnak havonta laborvizsgálatokat végeznek majd, de az átállás időszakában is heti rendszerességgel végeznek laboratóriumokat a vese- és csontvelő-működés monitorozására.
A kiindulási prerandomizációs laborokon, valamint a randomizálás után 6, 12 és 24 hónappal gyűjtött laboratóriumokon kívül perifériás vér leukocitáit is nyerjük.
|
|
Egyéb: Adományozók
Ebben a tanulmányban a donoroktól származó adatokat és vérmintákat gyűjtöttük össze, hogy hozzájáruljanak az általános ismeretek megszerzéséhez, amelyeket a jelen tanulmány célpontját képező két donor-recipiens csoport értékeléséhez kell felhasználni.
|
Élő donoroktól származó perifériás vér leukociták, amelyeket a véletlen besorolás időpontjában kaptak.
Ezeket a donor leukocitákat stimulátorsejtekként fogják használni a recipiens limfociták funkcióinak funkcionális aktivitásának tanulmányozására.
Donor életkora, holttest vagy élő donor, valamint hisztokompatibilitás és keresztegyeztetés a recipienshez
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az akut sejtkilökődés előfordulása
Időkeret: Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
Ennek a kutatási tanulmánynak az elsődleges célja annak értékelése, hogy a mikofenolát-mofetil/Cellcept ® és akár a tacrolimus/Prograf ® (1. csoport), akár a mikofenolát-mofetil/Cellcept ® és a sirolimus/Rapamune® (2. csoport) alkalmazása befolyásolja-e a betegség előfordulását. akut sejtkilökődés veseátültetés utáni betegeknél.
Ez a tanulmány azt vizsgálja, hogy a takrolimuszról a szirolimuszra való átállás jobban megőrzi-e a hosszú távú veseműködést.
|
Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A vese allograft funkciója e-GFR-rel és proteinuriával számítva
Időkeret: Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
Értékelje, hogy a CI konverzió (takrolimusz→szirolimusz) pozitívan vagy negatívan járul hozzá a vese allograft funkciójához az e-GFR és proteinuria alapján
|
Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
|
Értékelje, hogy a CI-konverzió hatással van-e a lipidprofilra, a magas vérnyomás, a rosszindulatú daganatok és az opportunista fertőzések előfordulására, valamint a transzplantáció utáni DM-re
Időkeret: Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
A vese allograft funkciójának monitorozása mellett értékelni fogják az akut kilökődés előfordulását, a betegek és a graft túlélését, a CI-konverzió hatását a lipidprofilra, a magas vérnyomás, rosszindulatú daganatok, opportunista fertőzések és a transzplantáció utáni DM előfordulását (de novo diabetes mellitus).
|
Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
|
Beteg és graft túlélése
Időkeret: Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
Ez a tanulmány azt is áttekinti, hogy az immunszuppresszív gyógyszerek milyen hatással vannak a betegek és a graft túlélésére.
|
Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
|
Szabályozó T-sejtek százalékos aránya
Időkeret: Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
Pontosabban itt közöltük a szabályozó T-sejtek százalékos arányát, amelyek jelen voltak a két csoportban a randomizálás után 24 hónappal. A perifériás leukocitákkal a kiinduláskor (első vizit) a randomizálás előtt és a randomizálás után 6, 12 és 24 hónappal a kutatók áttekintik a limfociták funkciójának és a limfociták szubpopulációinak lehetséges módosulását is, amelyek az átállás következményeként következhettek be. takrolimusz szirolimuszra (randomizálás). |
Értékelés időpontja: 6 hónap, 12 hónap, 24 hónap, 24 bejelentett hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Lorenzo Gallon, MD, Northwestern Univesity, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Ojo AO, Held PJ, Port FK, Wolfe RA, Leichtman AB, Young EW, Arndorfer J, Christensen L, Merion RM. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):931-40. doi: 10.1056/NEJMoa021744.
- Stoves J, Lindley EJ, Barnfield MC, Burniston MT, Newstead CG. MDRD equation estimates of glomerular filtration rate in potential living kidney donors and renal transplant recipients with impaired graft function. Nephrol Dial Transplant. 2002 Nov;17(11):2036-7. doi: 10.1093/ndt/17.11.2036. No abstract available.
- Gonwa TA, Mai ML, Melton LB, Hays SR, Goldstein RM, Levy MF, Klintmalm GB. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation. 2001 Dec 27;72(12):1934-9. doi: 10.1097/00007890-200112270-00012.
- Fisher NC, Nightingale PG, Gunson BK, Lipkin GW, Neuberger JM. Chronic renal failure following liver transplantation: a retrospective analysis. Transplantation. 1998 Jul 15;66(1):59-66. doi: 10.1097/00007890-199807150-00010.
- Hornberger J, Best J, Geppert J, McClellan M. Risks and costs of end-stage renal disease after heart transplantation. Transplantation. 1998 Dec 27;66(12):1763-70. doi: 10.1097/00007890-199812270-00034.
- Goldstein DJ, Zuech N, Sehgal V, Weinberg AD, Drusin R, Cohen D. Cyclosporine-associated end-stage nephropathy after cardiac transplantation: incidence and progression. Transplantation. 1997 Mar 15;63(5):664-8. doi: 10.1097/00007890-199703150-00009.
- Myers BD, Ross J, Newton L, Luetscher J, Perlroth M. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med. 1984 Sep 13;311(11):699-705. doi: 10.1056/NEJM198409133111103.
- Bennett WM, DeMattos A, Meyer MM, Andoh T, Barry JM. Chronic cyclosporine nephropathy: the Achilles' heel of immunosuppressive therapy. Kidney Int. 1996 Oct;50(4):1089-100. doi: 10.1038/ki.1996.415. No abstract available.
- Bennett WM. Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Nov;34(11):515-9.
- Myers BD. Cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int. 1986 Dec;30(6):964-74. doi: 10.1038/ki.1986.280. No abstract available.
- Puschett JB, Greenberg A, Holley J, McCauley J. The spectrum of ciclosporin nephrotoxicity. Am J Nephrol. 1990;10(4):296-309. doi: 10.1159/000168123. No abstract available.
- Young EW, Ellis CN, Messana JM, Johnson KJ, Leichtman AB, Mihatsch MJ, Hamilton TA, Groisser DS, Fradin MS, Voorhees JJ. A prospective study of renal structure and function in psoriasis patients treated with cyclosporin. Kidney Int. 1994 Oct;46(4):1216-22. doi: 10.1038/ki.1994.387.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- STU8308 0773-017
- 0468H1-4472 (Egyéb azonosító: Pfizer (Wyeth))
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .