Randomizovaná konverze kalcineurinových inhibitorů u příjemců renálního aloštěpu

Pro tuto výzkumnou studii, mezi 6 a 24 měsíci po transplantaci, plánujeme prospektivně randomizovat pacienty po transplantaci ledviny v poměru 2:1 buď:

• Nahraďte takrolimus (TAC) sirolimem a pokračujte mykofenolátmofetilem (MMF) popř.
• Pokračujte s takrolimem (TAC) a mykofenolátmofetilem (MMF)

Očekává se, že pro randomizaci bude vyšetřeno celkem 400 pacientů. Očekáváme, že do tohoto protokolu randomizujeme 275 pacientů po transplantaci ledviny (bude přijato 275 dárců).

V době randomizace budou shromážděny následující údaje:

Demografie příjemce: (i) věk při transplantaci, (ii) pohlaví a (iii) rasa.

Klinická anamnéza: (i) příčiny konečného onemocnění ledvin a (ii) anamnéza.

Informace související s transplantací: (i) věk dárce, (ii) transplantace ledviny kadaverózní versus žijící, (iii) údaje o histokompatibilitě a křížové shodě, (iv) virová sérologie, (v) anamnéza akutní rejekce a opožděné funkce štěpu, (vi) použití indukční terapie a imunosupresiv, (vii) použití ACEI a/nebo ARB a (viii) hladina GFR odhadovaná na funkci renálního aloštěpu (e-GFR(12) s použitím vzorce MDRD, proteinurie.

Leukocyty periferní krve budou získány od příjemců transplantátu ledviny pro základní (před randomizací) funkční aktivitu lymfocytů a charakterizaci subpopulací lymfocytů analýzou průtokovou cytometrií.

V době randomizace budou také získány leukocyty periferního dárce (od žijících dárců). Tyto dárcovské leukocyty budou použity jako stimulační buňky ke studiu funkční aktivity funkce lymfocytů příjemce.

Příjemci určení pro pokračování v léčbě takrolimem a MMF budou rutinně sledováni v ambulantním komplexním transplantačním centru (CTC) s měsíčními laboratořemi. Kromě laboratoří na začátku předrandomizace, 6, 12 a 24 měsíců po randomizaci, budou získány leukocyty z periferní krve pro studium funkční aktivity lymfocytů a pro charakterizaci subpopulací lymfocytů analýzou průtokovou cytometrií.

Po randomizaci: Příjemci, kterým byl přidělen přechod z takrolimu na sirolimus a pokračovali v MMF, budou rutinně sledováni v CTC s měsíčními laboratořemi. Během období přechodu z takrolimu na sirolimus budou každý týden prováděny laboratoře pro sledování renálních funkcí a funkce kostní dřeně. Kromě laboratoří při výchozím stavu před randomizací, 6, 12 a 24 měsíců po randomizaci, budou získány leukocyty z periferní krve ke studiu funkční aktivity lymfocytů k charakterizaci subpopulací lymfocytů analýzou průtokovou cytometrií. Moč bude odebírána k posouzení tubulární toxicity hodnocením biomarkerů moči.

Obě skupiny pacientů budou sledovány 2 roky po randomizaci. Kromě sledování funkce renálního aloštěpu budeme hodnotit výskyt akutní rejekce, přežití pacienta a štěpu, vliv konverze CI na lipidový profil, výskyt hypertenze, malignit, oportunních infekcí a potransplantačního diabetes mellitus (DM). U těch, kteří jsou ochotni podstoupit volitelnou biopsii ledviny, bude jedna provedena na konci druhého roku, aby se vyhodnotila patologie renálního aloštěpu a profily genové exprese renálního aloštěpu u těchto dvou skupin.

S periferními leukocyty získanými na začátku před randomizací a 6, 12 a 24 měsíců po randomizaci budeme zkoumat možné modifikace funkce lymfocytů a subpopulací lymfocytů, ke kterým mohlo dojít v důsledku přechodu z takrolimu na sirolimus.

Získání vzorků tkáně renálního aloštěpu 24 měsíců po randomizaci může mít potenciální důležité důsledky, které pomohou vysvětlit mechanismy fibrózy a tubulární atrofie typicky spojené s CI a roli eliminace CI se substitucí sirolimu (SRL). Všechna data budou poté analyzována porovnáním profilů genové exprese periferní krve (zkumavky s genem Pax se rutinně odebírají v různých časových bodech jako součást původní studie). Na základě analýzy síly provedeme 24 měsíců po randomizaci biopsie u 70 % z celkového počtu subjektů zařazených do studie (přibližně 46 subjektů ze skupiny takrolimus/MMF a přibližně 93 subjektů ze skupiny sirolimus/MMF).

Plánujeme získat biopsie renálního aloštěpu za 24 měsíců pro ty, kteří souhlasí s touto další biopsií. To bude porovnáno se standardní péčí 12 měsíců po biopsii po transplantaci, abychom mohli řešit účinek imunosupresivních modifikací na patologii renálního aloštěpu 24 měsíců po randomizaci. Biopsie renálního aloštěpu budou také později uloženy v RNA, abychom dále rozšířili naše znalosti o účinku imunosuprese bez CI na profily genové exprese.