Randomisert konvertering av kalsineurin-hemmere hos nyreallograftmottakere

For denne forskningsstudien, mellom 6 og 24 måneder etter transplantasjon, planlegger vi å prospektivt randomisere 2:1 nyretransplanterte pasienter til enten:

• Bytt ut takrolimus (TAC) med sirolimus og fortsett med mykofenolatmofetil (MMF) eller
• Fortsett med takrolimus (TAC) og mykofenolatmofetil (MMF)

Totalt 400 pasienter forventes å bli screenet for randomiseringen. Vi forventer å randomisere 275 nyretransplanterte pasienter til denne protokollen (275 donorer skal rekrutteres).

Følgende data vil bli samlet inn på tidspunktet for randomisering:

Mottakers demografi: (i) alder ved transplantasjon, (ii) kjønn og (iii) rase.

Klinisk historie: (i) årsaker til nyresykdom i sluttstadiet, og (ii) tidligere medisinsk historie.

Transplantasjonsrelatert informasjon: (i) donoralder, (ii) kadaverisk versus levende nyretransplantasjon, (iii) histokompatibilitet og kryssmatchdata, (iv) viral serologi, (v) historie med akutt avstøtning og forsinket graftfunksjon, (vi) bruk av induksjonsterapi og immunsuppressiva, (vii) bruk av ACEI og/eller ARB, og (viii) nivå av nyreallograftfunksjon estimert GFR (e-GFR(12) ved bruk av MDRD-formel, proteinuri.

Perifere blodleukocytter vil bli oppnådd fra nyretransplanterte mottakere for baseline (før randomisering) lymfocytter funksjonell aktivitet og karakterisering av lymfocytter subpopulasjoner ved flowcytometri analyse.

Perifere donorleukocytter (fra levende donorpasienter) vil også bli innhentet ved randomiseringstidspunktet. Disse donorleukocyttene vil bli brukt som stimulatorceller for å studere den funksjonelle aktiviteten til mottakerens lymfocyttfunksjon.

Mottakerne som er tildelt til å fortsette med takrolimus og MMF vil rutinemessig følges ved poliklinisk Comprehensive Transplant Center (CTC) med månedlige laboratorier. I tillegg til laboratorier ved baseline pre-randomisering, 6, 12 og 24 måneder etter randomisering, vil perifere blodleukocytter bli oppnådd for å studere lymfocytter funksjonell aktivitet og for å karakterisere lymfocytter subpopulasjoner ved flowcytometri analyse.

Etter randomisering: Mottakerne som er tildelt å bytte fra takrolimus til sirolimus og fortsette med MMF vil rutinemessig følges ved CTC med månedlige laboratorier. I løpet av overgangsperioden fra takrolimus til sirolimus vil det bli innhentet ukentlige laboratorier for å overvåke nyrefunksjon og benmargsfunksjon. I tillegg til laboratorier ved baseline pre-randomisering, 6, 12 og 24 måneder etter randomisering, vil perifere blodleukocytter bli innhentet for å studere lymfocytter funksjonell aktivitet for å karakterisere lymfocytter subpopulasjoner ved flowcytometri analyse. Urin vil bli samlet for å vurdere tubulær toksisitet ved å evaluere urinbiomarkører.

Begge pasientgruppene vil bli fulgt i 2 år etter randomisering. I tillegg til å overvåke nyreallograftfunksjonen, vil vi evaluere forekomsten av akutt avstøtning, pasient- og graftoverlevelse, innvirkning av CI-konvertering på lipidprofilen, forekomst av hypertensjon, maligniteter, opportunistiske infeksjoner og post-transplantasjon diabetes mellitus (DM). For de som er villige til å gjennomgå en valgfri nyrebiopsi, vil en bli utført på slutten av det andre året for å evaluere nyreallotransplantatpatologi og nyreallograftvevsgenekspresjonsprofiler for de to gruppene.

Med de perifere leukocyttene oppnådd ved baseline før randomisering og 6, 12 og 24 måneder etter randomisering, vil vi undersøke mulige modifikasjoner av lymfocyttfunksjonen og lymfocyttsubpopulasjonene som kan ha oppstått som en konsekvens av overgangen fra takrolimus til sirolimus.

Innhenting av renale allograft-vevsprøver 24 måneder etter randomisering kan ha potensielle viktige konsekvenser for å forklare mekanismene for fibrose og tubulær atrofi som typisk er assosiert med CI og rollen til CI-eliminering med substitusjon av sirolimus (SRL). Alle data vil deretter bli analysert ved å sammenligne genekspresjonsprofiler for perifert blod (Pax-genrør samles rutinemessig på de forskjellige tidspunktene som en del av den opprinnelige studien). Basert på kraftanalyse vil vi utføre 24 måneder etter randomiseringsbiopsier i 70 % av de totale forsøkspersonene som er registrert i studien (omtrent 46 personer fra takrolimus/MMF-gruppen og ca. 93 personer fra sirolimus/MMF-gruppen).

Vi planlegger å skaffe nyreallotransplanterte biopsier ved 24 måneder for de som samtykker til denne tilleggsbiopsien. Dette vil bli sammenlignet med standardbehandlingen 12 måneder etter transplantasjonsbiopsi for å tillate oss å adressere effekten av immunsuppressive modifikasjoner på nyreallograftpatologi 24 måneder etter randomisering. Nyre allograft-biopsier vil også bli lagret i RNA senere for ytterligere å utvide vår kunnskap om effekten av CI-fri immunsuppresjon på genekspresjonsprofiler.