Conversione randomizzata degli inibitori della calcineurina nei destinatari dell'allotrapianto renale

Per questo studio di ricerca, tra 6 e 24 mesi dopo il trapianto, prevediamo di randomizzare in modo prospettico i pazienti con trapianto renale 2:1 a:

• Sostituire tacrolimus (TAC) con sirolimus e continuare con micofenolato mofetile (MMF) o
• Continuare con tacrolimus (TAC) e micofenolato mofetile (MMF)

Un totale di 400 pazienti dovrebbe essere sottoposto a screening per la randomizzazione. Prevediamo di randomizzare 275 pazienti sottoposti a trapianto renale in questo protocollo (275 donatori da reclutare).

I seguenti dati saranno raccolti al momento della randomizzazione:

Dati demografici del destinatario: (i) età al trapianto, (ii) sesso e (iii) razza.

Anamnesi clinica: (i) cause di malattia renale allo stadio terminale e (ii) anamnesi patologica pregressa.

Informazioni relative al trapianto: (i) età del donatore, (ii) trapianto di rene da cadavere rispetto a vivente, (iii) dati di istocompatibilità e compatibilità incrociata, (iv) sierologia virale, (v) anamnesi di rigetto acuto e funzione del trapianto ritardata, (vi) utilizzo della terapia di induzione e immunosoppressori, (vii) uso di ACEI e/o ARB e (viii) livello di GFR stimato per la funzione dell'allotrapianto renale (e-GFR(12) utilizzando la formula MDRD, proteinuria.

I leucociti del sangue periferico saranno ottenuti da riceventi di trapianto renale per l'attività funzionale dei linfociti al basale (prima della randomizzazione) e la caratterizzazione delle sottopopolazioni di linfociti mediante analisi di citometria a flusso.

I leucociti donatori periferici (da pazienti donatori viventi) saranno ottenuti anche al momento della randomizzazione. Questi leucociti donatori saranno usati come cellule stimolatrici per studiare l'attività funzionale dei linfociti del ricevente.

I destinatari assegnati a continuare con tacrolimus e MMF saranno seguiti di routine presso il Centro Trapianti Comprensivo ambulatoriale (CTC) con laboratori mensili. Oltre ai laboratori al basale pre-randomizzazione, 6, 12 e 24 mesi dopo la randomizzazione, i leucociti del sangue periferico saranno ottenuti per studiare l'attività funzionale dei linfociti e per caratterizzare le sottopopolazioni di linfociti mediante analisi di citometria a flusso.

Post randomizzazione: i destinatari assegnati a passare da tacrolimus a sirolimus e continuare con MMF saranno regolarmente seguiti presso il CTC con laboratori mensili. Durante il periodo di conversione da tacrolimus a sirolimus, saranno ottenuti laboratori settimanali per monitorare la funzionalità renale e la funzionalità del midollo osseo. Oltre ai laboratori al basale pre-randomizzazione, 6, 12 e 24 mesi dopo la randomizzazione, i leucociti del sangue periferico saranno ottenuti per studiare l'attività funzionale dei linfociti per caratterizzare le sottopopolazioni di linfociti mediante analisi di citometria a flusso. L'urina sarà raccolta per valutare la tossicità tubulare valutando i biomarcatori urinari.

Entrambi i gruppi di pazienti saranno seguiti per 2 anni dopo la randomizzazione. Oltre a monitorare la funzione dell'allotrapianto renale, valuteremo l'incidenza di rigetto acuto, la sopravvivenza del paziente e dell'innesto, l'impatto della conversione dell'IC sul profilo lipidico, l'incidenza di ipertensione, tumori maligni, infezioni opportunistiche e diabete mellito post-trapianto (DM). Per coloro che desiderano sottoporsi a una biopsia renale facoltativa, ne verrà eseguita una alla fine del secondo anno al fine di valutare la patologia dell'allotrapianto renale e i profili di espressione genica del tessuto dell'allotrapianto renale dei due gruppi.

Con i leucociti periferici ottenuti al basale prima della randomizzazione ea 6, 12 e 24 mesi dopo la randomizzazione, studieremo possibili modifiche della funzione dei linfociti e delle sottopopolazioni di linfociti che potrebbero essersi verificate come conseguenza del passaggio da tacrolimus a sirolimus.

L'ottenimento di campioni di tessuto di allotrapianto renale a 24 mesi dalla randomizzazione può avere potenziali importanti ramificazioni per aiutare a spiegare i meccanismi della fibrosi e dell'atrofia tubulare tipicamente associati all'IC e il ruolo dell'eliminazione dell'IC con la sostituzione del sirolimus (SRL). Tutti i dati verranno quindi analizzati confrontando i profili di espressione genica del sangue periferico (i tubi del gene Pax vengono raccolti di routine in diversi punti temporali come parte dello studio originale). Sulla base dell'analisi di potenza, eseguiremo biopsie post-randomizzazione a 24 mesi nel 70% dei soggetti totali arruolati nello studio (circa 46 soggetti del gruppo tacrolimus/MMF e circa 93 soggetti del gruppo sirolimus/MMF).

Abbiamo in programma di ottenere biopsie di allotrapianto renale a 24 mesi per coloro che acconsentono a questa biopsia aggiuntiva. Questo sarà confrontato con la biopsia post-trapianto standard di cura 12 mesi per consentirci di affrontare l'effetto delle modifiche immunosoppressive sulla patologia dell'allotrapianto renale a 24 mesi dopo la randomizzazione. Le biopsie di allotrapianti renali verranno successivamente conservate nell'RNA per estendere ulteriormente le nostre conoscenze sull'effetto dell'immunosoppressione senza CI sui profili di espressione genica.