肾同种异体移植受体中神经钙蛋白抑制剂的随机转化
钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司至西罗莫司）的随机转换，移植后 6-24 个月无泼尼松免疫抑制方案：急性细胞排斥反应发生率、肾同种异体移植物功能和淋巴细胞功能的影响
研究概览
详细说明
对于这项研究，在移植后 6 到 24 个月之间，我们计划前瞻性地将 2:1 肾移植患者随机分配到：
- 用西罗莫司替代他克莫司 (TAC) 并继续使用霉酚酸酯 (MMF) 或
- 继续使用他克莫司 (TAC) 和霉酚酸酯 (MMF)
预计共有 400 名患者接受随机化筛选。 我们预计将 275 名肾移植患者随机分配到该方案中（将招募 275 名捐赠者）。
随机化时将收集以下数据：
接受者人口统计数据：(i) 移植时的年龄，(ii) 性别，和 (iii) 种族。
临床病史：(i) 终末期肾病的病因，以及 (ii) 既往病史。
移植相关信息：(i) 供体年龄，(ii) 尸体肾移植与活体肾移植，(iii) 组织相容性和交叉匹配数据，(iv) 病毒血清学，(v) 急性排斥反应史和延迟移植物功能，(vi) 使用诱导治疗和免疫抑制剂的使用，(vii) 使用 ACEI 和/或 ARB，以及 (viii) 肾同种异体移植物功能估计的 GFR 水平（使用 MDRD 公式的 e-GFR(12)，蛋白尿）。
外周血白细胞将从肾移植接受者获得，用于基线（随机化之前）淋巴细胞功能活性和通过流式细胞术分析表征淋巴细胞亚群。
外周供体白细胞（来自活体供体患者）也将在随机化时获得。 这些供体白细胞将用作刺激细胞来研究受体淋巴细胞功能的功能活动。
指定继续使用他克莫司和 MMF 的接受者将在门诊综合移植中心 (CTC) 接受每月一次的实验室检查。 除了基线随机化前、随机化后 6、12 和 24 个月的实验室外，还将获得外周血白细胞以研究淋巴细胞功能活性并通过流式细胞术分析表征淋巴细胞亚群。
随机化后：被分配从他克莫司换成西罗莫司并继续使用 MMF 的接受者将在 CTC 接受每月一次的实验室定期随访。 在从他克莫司转换为西罗莫司期间，将获得每周一次的实验室监测肾功能和骨髓功能。 除了基线随机化前、随机化后 6、12 和 24 个月的实验室外，还将获得外周血白细胞以研究淋巴细胞功能活性，以通过流式细胞术分析表征淋巴细胞亚群。 将收集尿液以通过评估尿液生物标志物来评估肾小管毒性。
两组患者将在随机分组后接受为期 2 年的随访。 除了监测同种异体移植肾功能外，我们还将评估急性排斥反应的发生率、患者和移植物的存活率、CI 转化对血脂谱的影响、高血压、恶性肿瘤、机会性感染和移植后糖尿病 (DM) 的发生率。 对于那些愿意接受选择性肾活检的患者，将在第二年年底进行一次，以评估两组的肾同种异体移植病理学和肾同种异体移植组织基因表达谱。
通过在随机化前的基线和随机化后 6、12 和 24 个月时获得的外周血白细胞，我们将研究淋巴细胞功能的可能改变以及可能因从他克莫司转换为西罗莫司而发生的淋巴细胞亚群。
在随机分组后 24 个月获得肾同种异体移植组织样本可能具有潜在的重要影响，有助于解释通常与 CI 相关的纤维化和肾小管萎缩的机制以及西罗莫司 (SRL) 替代物消除 CI 的作用。 然后将分析所有数据，比较外周血的基因表达谱（作为原始研究的一部分，在不同时间点定期收集 Pax 基因管）。 根据功效分析，我们将对参加研究的受试者总数的 70%（约 46 名来自他克莫司/MMF 组的受试者和约 93 名来自西罗莫司/MMF 组的受试者）进行随机化后 24 个月的活检。
我们计划在 24 个月时对那些同意进行额外活检的患者进行肾同种异体移植活检。 这将与移植后 12 个月活检的标准护理进行比较，以便我们能够在随机分组后 24 个月解决免疫抑制修饰对肾同种异体移植病理学的影响。 肾同种异体移植物活组织检查也将在以后储存在 RNA 中，以进一步扩展我们对无 CI 免疫抑制对基因表达谱的影响的了解。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern Memorial Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 受试者应为 ≥ 18- ≤ 70 岁的成年人
- 主题可以是性别或任何种族背景
- 受试者应该是单一器官接受者（仅肾脏）
- 受试者必须能够理解协议并提供知情同意。
排除标准：
- 继发于原发性局灶节段性肾小球肾炎 (FSGS) 的终末期肾病 (ESRD) 受试者。
- 无法遵守学习程序
- 无法签署知情同意书
- 患有严重或活动性感染的受试者
- 怀孕或哺乳期女性的受试者
- 有他汀类药物无法控制的严重高脂血症病史的受试者，总胆固醇 > 400 mg/dl 的患者
- 血小板计数 <100,000mm3 白细胞 (WBC)< 2,000mm3 的受试者
- 在随机分组时患有严重蛋白尿的受试者（> 2gm /天）
- 移植后发生超过 2 次急性细胞排斥反应的受试者将被排除在本研究之外
- 估计 GFR<40 cc/min
- 移植后恶性肿瘤病史（治疗的基底细胞癌和/或鳞状细胞癌除外）
- 由于当前移植以外的外科、医学或精神疾病的存在，研究者认为排除参加本试验的受试者
- 随机分组前最近 3 个月的白蛋白肌酐比值 (ACR) 史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：控制
第 1 组将继续按照西北大学的护理标准 (SOC) 服用霉酚酸酯和他克莫司进行免疫抑制药物治疗。
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移植时的年龄、性别、种族、终末期肾病的原因、病史、供体年龄、尸体肾移植与活体肾移植、组织相容性/交叉匹配数据、病毒血清学、急性排斥反应史和移植物功能延迟、诱导的使用治疗和免疫抑制剂，使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 和/或血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 肾脏同种异体移植物功能估计 GFR 水平（e-GFR(12)，使用肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 公式，蛋白尿.
维持 TAC 和 MMF 护理药物治疗标准的受试者除了基线随机化前实验室外，还将在随机化后 6、12 和 24 个月进行每月一次的实验室检查。
将获得外周血白细胞。
24 个月时的肾脏活检与 12 个月时的标准护理活检进行比较。
该信息将有助于评估两组的肾同种异体移植病理学和肾同种异体移植组织基因表达谱。
肾同种异体移植活组织检查稍后将储存在 RNA 中（防腐剂），以进一步扩展关于无钙调磷酸酶抑制剂 (CI) 免疫抑制对基因表达谱的影响的知识。
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实验性的：过渡到西罗莫司集团
第 2 组将把免疫抑制药物换成服用吗替麦考酚酯和西罗莫司
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移植时的年龄、性别、种族、终末期肾病的原因、病史、供体年龄、尸体肾移植与活体肾移植、组织相容性/交叉匹配数据、病毒血清学、急性排斥反应史和移植物功能延迟、诱导的使用治疗和免疫抑制剂，使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 和/或血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 肾脏同种异体移植物功能估计 GFR 水平（e-GFR(12)，使用肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 公式，蛋白尿.
24 个月时的肾脏活检与 12 个月时的标准护理活检进行比较。
该信息将有助于评估两组的肾同种异体移植病理学和肾同种异体移植组织基因表达谱。
肾同种异体移植活组织检查稍后将储存在 RNA 中（防腐剂），以进一步扩展关于无钙调磷酸酶抑制剂 (CI) 免疫抑制对基因表达谱的影响的知识。
西罗莫司最初的给药剂量为每天口服 (PO) 2-4 毫克。
通过高效液相色谱 (HPLC) 测定，将修改剂量以实现 6-10 ng/ml 的 24 小时谷浓度。
这种药物将以开放标签的方式提供。
西罗莫司的第一剂将在随机化时给予那些被指定将他克莫司转换为西罗莫司的患者。
其他名称：
该组将每月进行一次实验室检查，但在转化期间还将进行每周一次的实验室检查，以监测肾功能和骨髓功能。
除了基线随机化前实验室和在随机化后 6、12 和 24 个月收集的实验室外，还将获得外周血白细胞。
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其他：捐助者
本研究收集了来自捐献者的数据和血液样本，以贡献用于评估两个捐献者接受者群体的常识，这是本研究的目标。
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随机化时从活体供体获得的外周血白细胞。
这些供体白细胞将用作刺激细胞来研究受体淋巴细胞功能的功能活动。
捐赠者年龄、尸体与活体捐赠者、组织相容性和与接受者的交叉匹配
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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急性细胞排斥反应的发生率
大体时间：在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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本研究的主要目的是评估霉酚酸酯/Cellcept® 和他克莫司/Prograf®（第 1 组）或霉酚酸酯/Cellcept® 和西罗莫司/Rapamune®（第 2 组）的使用是否影响肾移植后患者的急性细胞排斥反应。
本研究将检查从他克莫司换成西罗莫司是否能更好地保持长期肾功能。
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在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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用 e-GFR 和蛋白尿计算肾同种异体移植物功能
大体时间：在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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评估 CI 转换（他克莫司→西罗莫司）对使用 e-GFR 和蛋白尿计算的肾同种异体移植物功能的贡献是积极还是消极
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在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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评估 CI 转化是否影响血脂谱、高血压、恶性肿瘤、机会性感染和移植后 DM 的发生率
大体时间：在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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除了监测同种异体移植肾功能外，还将评估急性排斥反应的发生率、患者和移植物的存活率、CI 转化对脂质谱的影响、高血压、恶性肿瘤、机会性感染和移植后 DM 的发生率（de新发糖尿病）。
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在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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患者和移植物存活率
大体时间：在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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该研究还回顾了免疫抑制药物对患者和移植物存活的影响。
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在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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调节性 T 细胞的百分比
大体时间：在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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具体而言，我们在此报告了随机分组后 24 个月时两组中存在的调节性 T 细胞的百分比。 通过在随机化之前的基线（首次就诊）和随机化后 6、12 和 24 个月采集外周血白细胞，研究人员还将审查淋巴细胞功能和淋巴细胞亚群可能发生的改变，这些改变可能是由于从他克莫司至西罗莫司（随机化）。 |
在 6 个月、12 个月、24 个月、24 个月时进行评估
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Lorenzo Gallon, MD、Northwestern Univesity, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
出版物和有用的链接
一般刊物
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- Gonwa TA, Mai ML, Melton LB, Hays SR, Goldstein RM, Levy MF, Klintmalm GB. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation. 2001 Dec 27;72(12):1934-9. doi: 10.1097/00007890-200112270-00012.
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- Myers BD. Cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int. 1986 Dec;30(6):964-74. doi: 10.1038/ki.1986.280. No abstract available.
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- Young EW, Ellis CN, Messana JM, Johnson KJ, Leichtman AB, Mihatsch MJ, Hamilton TA, Groisser DS, Fradin MS, Voorhees JJ. A prospective study of renal structure and function in psoriasis patients treated with cyclosporin. Kidney Int. 1994 Oct;46(4):1216-22. doi: 10.1038/ki.1994.387.
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