Gerandomiseerde conversie van calcineurineremmers bij ontvangers van niertransplantaten

Voor deze onderzoeksstudie, tussen 6 en 24 maanden na transplantatie, zijn we van plan om prospectief 2:1 niertransplantatiepatiënten te randomiseren naar:

• Vervang tacrolimus (TAC) door sirolimus en ga door met mycofenolaatmofetil (MMF) of
• Ga door met tacrolimus (TAC) en mycofenolaatmofetil (MMF)

Naar verwachting zullen in totaal 400 patiënten worden gescreend voor de randomisatie. We verwachten 275 niertransplantatiepatiënten in dit protocol te randomiseren (275 donoren worden geworven).

De volgende gegevens worden verzameld op het moment van randomisatie:

Demografische gegevens van de ontvanger: (i) leeftijd bij transplantatie, (ii) geslacht en (iii) ras.

Klinische geschiedenis: (i) oorzaken van nierziekte in het eindstadium, en (ii) medische geschiedenis in het verleden.

Transplantatie gerelateerde informatie: (i) donor leeftijd, (ii) kadaver versus levende niertransplantatie, (iii) histocompatibiliteit en cross-match data, (iv) virale serologie, (v) voorgeschiedenis van acute afstoting en vertraagde transplantaatfunctie, (vi) gebruik van inductietherapie en immunosuppressiva, (vii) gebruik van ACEI en/of ARB, en (viii) niveau van niertransplantaatfunctie geschatte GFR (e-GFR(12) met behulp van MDRD-formule, proteïnurie.

Perifere bloedleukocyten zullen worden verkregen van ontvangers van een niertransplantaat voor basislijn (vóór randomisatie) lymfocyten functionele activiteit en karakterisering van lymfocytensubpopulaties door flowcytometrie-analyse.

Perifere donorleukocyten (van levende donorpatiënten) zullen ook worden verkregen op het moment van randomisatie. Deze donorleukocyten zullen worden gebruikt als stimulatorcellen om de functionele activiteit van de lymfocytenfunctie van de ontvanger te bestuderen.

De ontvangers die zijn toegewezen om door te gaan met tacrolimus en MMF, zullen routinematig worden gevolgd in het poliklinische Comprehensive Transplant Center (CTC) met maandelijkse laboratoria. Naast laboratoria bij baseline pre-randomisatie, 6, 12 en 24 maanden na randomisatie, zullen perifere bloedleukocyten worden verkregen om de functionele activiteit van lymfocyten te bestuderen en om subpopulaties van lymfocyten te karakteriseren door middel van flowcytometrie-analyse.

Na randomisatie: de ontvangers die zijn toegewezen om over te stappen van tacrolimus naar sirolimus en door te gaan met MMF, zullen routinematig worden gevolgd in het CTC met maandelijkse labo's. Tijdens de conversieperiode van tacrolimus naar sirolimus zullen wekelijkse labo's worden afgenomen om de nierfunctie en de beenmergfunctie te monitoren. Naast laboratoria bij baseline pre-randomisatie, 6, 12 en 24 maanden na randomisatie, zullen perifere bloedleukocyten worden verkregen om de functionele activiteit van lymfocyten te bestuderen om lymfocytensubpopulaties te karakteriseren door middel van flowcytometrie-analyse. Urine zal worden verzameld om tubulaire toxiciteit te beoordelen door urinaire biomarkers te evalueren.

Beide groepen patiënten zullen gedurende 2 jaar na randomisatie worden gevolgd. Naast het monitoren van de niertransplantaatfunctie, zullen we de incidentie van acute afstoting, patiënt- en transplantaatoverleving, impact van CI-conversie op het lipidenprofiel, incidentie van hypertensie, maligniteiten, opportunistische infecties en diabetes mellitus (DM) na transplantatie evalueren. Voor degenen die bereid zijn om een ​​optionele nierbiopsie te ondergaan, zal er aan het einde van het tweede jaar een worden uitgevoerd om de niertransplantaatpathologie en de genexpressieprofielen van het niertransplantaatweefsel van de twee groepen te evalueren.

Met de perifere leukocyten verkregen bij baseline voorafgaand aan randomisatie en 6, 12 en 24 maanden na randomisatie, zullen we mogelijke modificaties van de lymfocytenfunctie en de lymfocytensubpopulaties onderzoeken die mogelijk zijn opgetreden als gevolg van de overstap van tacrolimus naar sirolimus.

Het verkrijgen van weefselmonsters van niertransplantaten 24 maanden na randomisatie kan potentieel belangrijke vertakkingen hebben om de mechanismen van fibrose en tubulaire atrofie te helpen verklaren die doorgaans worden geassocieerd met CI en de rol van CI-eliminatie bij de vervanging van sirolimus (SRL). Alle gegevens zullen vervolgens worden geanalyseerd door genexpressieprofielen van perifeer bloed te vergelijken (Pax-genbuisjes worden routinematig verzameld op de verschillende tijdstippen als onderdeel van het oorspronkelijke onderzoek). Op basis van power-analyse zullen we 24 maanden na randomisatie biopsieën uitvoeren bij 70% van het totale aantal proefpersonen dat aan het onderzoek deelnam (ongeveer 46 proefpersonen uit de tacrolimus/MMF-groep en ongeveer 93 proefpersonen uit de sirolimus/MMF-groep).

We zijn van plan om na 24 maanden niertransplantaatbiopten te verkrijgen voor degenen die toestemming geven voor deze aanvullende biopsie. Dit zal worden vergeleken met de zorgstandaard 12 maanden post-transplantatiebiopsie om ons in staat te stellen het effect van immunosuppressieve modificaties op niertransplantaatpathologie 24 maanden na randomisatie aan te pakken. Biopten van niertransplantaten zullen later ook in RNA worden opgeslagen om onze kennis over het effect van CI-vrije immunosuppressie op genexpressieprofielen verder uit te breiden.