Randomiseret konvertering af calcineurin-hæmmere hos nyreallograft-recipienter

Til dette forskningsstudie, mellem 6 og 24 måneder efter transplantationen, planlægger vi prospektivt at randomisere 2:1 nyretransplanterede patienter til enten:

• Erstat tacrolimus (TAC) med sirolimus og fortsæt med mycophenolatmofetil (MMF) eller
• Fortsæt med tacrolimus (TAC) og mycophenolatmofetil (MMF)

I alt 400 patienter forventes at blive screenet for randomiseringen. Vi forventer at randomisere 275 nyretransplanterede patienter til denne protokol (275 donorer skal rekrutteres).

Følgende data vil blive indsamlet på tidspunktet for randomisering:

Modtagerdemografi: (i) alder ved transplantation, (ii) køn og (iii) race.

Klinisk historie: (i) årsager til nyresygdom i slutstadiet og (ii) tidligere sygehistorie.

Transplantationsrelaterede oplysninger: (i) donoralder, (ii) dødelig versus levende nyretransplantation, (iii) histokompatibilitet og krydsmatch-data, (iv) viral serologi, (v) historie med akut afstødning og forsinket graftfunktion, (vi) brug af induktionsterapi og immunsuppressiva, (vii) brug af ACEI og/eller ARB og (viii) niveau af renal allotransplantatfunktion estimeret GFR (e-GFR(12) under anvendelse af MDRD-formel, proteinuri.

Perifere blodleukocytter vil blive opnået fra nyretransplanterede modtagere for baseline (før randomisering) lymfocytter funktionel aktivitet og karakterisering af lymfocyt subpopulationer ved flowcytometri analyse.

Perifere donor leukocytter (fra levende donorpatienter) vil også blive opnået på tidspunktet for randomisering. Disse donor leukocytter vil blive brugt som stimulatorceller til at studere den funktionelle aktivitet af modtagerens lymfocytfunktion.

De modtagere, der er udpeget til at fortsætte med tacrolimus og MMF, vil rutinemæssigt blive fulgt på det ambulante Comprehensive Transplant Center (CTC) med månedlige laboratorier. Ud over laboratorier ved baseline præ-randomisering, 6, 12 og 24 måneder efter randomisering, vil der blive opnået perifere blodleukocytter for at studere lymfocytternes funktionelle aktivitet og for at karakterisere lymfocytunderpopulationer ved flowcytometrianalyse.

Efter randomisering: De modtagere, der er tildelt til at skifte fra tacrolimus til sirolimus og fortsætte med MMF, vil rutinemæssigt blive fulgt på CTC med månedlige laboratorier. I løbet af overgangsperioden fra tacrolimus til sirolimus vil der blive indhentet ugentlige laboratorier for at overvåge nyrefunktionen og knoglemarvsfunktionen. Ud over laboratorier ved baseline præ-randomisering, 6, 12 og 24 måneder efter randomisering, vil der blive opnået perifere blodleukocytter for at studere lymfocytternes funktionelle aktivitet for at karakterisere lymfocytsubpopulationer ved flowcytometrianalyse. Urin vil blive indsamlet for at vurdere tubulær toksicitet ved at evaluere urinbiomarkører.

Begge grupper af patienter vil blive fulgt i 2 år efter randomisering. Ud over at overvåge nyreallotransplantatfunktionen vil vi evaluere forekomsten af ​​akut afstødning, patient- og transplantatoverlevelse, indvirkning af CI-konvertering på lipidprofilen, forekomst af hypertension, maligniteter, opportunistiske infektioner og post-transplantation diabetes mellitus (DM). For dem, der er villige til at gennemgå en valgfri nyrebiopsi, vil en blive udført i slutningen af ​​det andet år for at evaluere nyreallotransplantatpatologi og nyreallotransplantatvævsgenekspressionsprofiler for de to grupper.

Med de perifere leukocytter opnået ved baseline før randomisering og 6, 12 og 24 måneder efter randomisering, vil vi undersøge mulige modifikationer af lymfocytternes funktion og de lymfocytunderpopulationer, der kunne være opstået som en konsekvens af skiftet fra tacrolimus til sirolimus.

Indhentning af renale allograftvævsprøver 24 måneder efter randomisering kan have potentielle vigtige konsekvenser for at hjælpe med at forklare mekanismerne for fibrose og tubulær atrofi, der typisk er forbundet med CI, og rollen af ​​CI-eliminering med substitution af sirolimus (SRL). Alle data vil derefter blive analyseret ved at sammenligne genekspressionsprofiler af perifert blod (Pax-genrør indsamles rutinemæssigt på de forskellige tidspunkter som en del af den oprindelige undersøgelse). Baseret på effektanalyse vil vi udføre 24 måneder efter randomiseringsbiopsier i 70 % af de samlede forsøgspersoner, der er indskrevet i undersøgelsen (ca. 46 forsøgspersoner fra tacrolimus/MMF-gruppen og ca. 93 forsøgspersoner fra sirolimus/MMF-gruppen).

Vi planlægger at få nyreallotransplantatbiopsier efter 24 måneder for dem, der giver samtykke til denne yderligere biopsi. Dette vil blive sammenlignet med standardbehandlingen 12 måneder efter transplantationsbiopsi for at give os mulighed for at adressere effekten af ​​immunsuppressive modifikationer på nyreallotransplantatpatologi 24 måneder efter randomisering. Renale allograft-biopsier vil også blive lagret i RNA senere for yderligere at udvide vores viden om effekten af ​​CI-fri immunsuppression på genekspressionsprofiler.