Pneumokokkirokotteen 2189242A turvallisuus ja immunogeenisyys, annettuna yhdessä DTPa-HBV-IPV/Hib:n kanssa terveillä vauvoilla
perjantai 17. toukokuuta 2019 päivittänyt: GlaxoSmithKline
GSK Biologicalsin pneumokokkirokotteen 2189242A turvallisuus, reaktogeenisyys ja immunogeenisyys, kun sitä annetaan yhdessä DTPa-HBV-IPV/Hib-rokotteen kanssa terveillä vauvoilla
Tässä tutkimuksessa arvioidaan kahden GSK Biologicalsin pneumokokkirokotteen 2189242A formulaation turvallisuutta, reaktogeenisyyttä ja immunogeenisyyttä, jotka annetaan 3 annoksen perusrokotuksena ensimmäisten 6 kuukauden aikana, minkä jälkeen annetaan tehosteannos 12–15 kuukauden iässä ja yhdessä. - annettu DTPa-HBV-IPV/Hib-rokotteen kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tässä tutkimuksessa arvioidaan kahden GSK Biologicalsin pneumokokkirokotteen 2189242A [korkea annos (HD) tai pieni annos (LD)] turvallisuutta, reaktogeenisyyttä, immunogeenisyyttä ja pysyvyyttä 3 annoksen perusrokotusjaksona ensimmäisen 6 kuukauden aikana. elinikä, jota seuraa tehosteannos 12–15 kuukauden iässä, kun rokotetta annettiin yhdessä Infanrix hexa™ -rokotteen kanssa ja verrattuna Synflorix™-rokotteeseen ja Prevnar 13™ -rokotteeseen, jotka annettiin samalla tavalla Infanrix hexa™ -rokotteen kanssa.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
576
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Debica, Puola, 39-200
- GSK Investigational Site
-
Krakow, Puola, 31-503
- GSK Investigational Site
-
Poznan, Puola, 61-709
- GSK Investigational Site
-
Siemianowice Slaskie, Puola, 41-103
- GSK Investigational Site
-
Warszawa, Puola, 01-184
- GSK Investigational Site
-
Wroclaw, Puola, 50345
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Umeå, Ruotsi, SE-901 85
- GSK Investigational Site
-
Örebro, Ruotsi, SE-702 11
- GSK Investigational Site
-
Östersund, Ruotsi, SE-831 83
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Berlin, Saksa, 13055
- GSK Investigational Site
-
-
Baden-Wuerttemberg
-
Schwäbisch-Hall, Baden-Wuerttemberg, Saksa, 74523
- GSK Investigational Site
-
Tuttlingen, Baden-Wuerttemberg, Saksa, 78532
- GSK Investigational Site
-
-
Nordrhein-Westfalen
-
Detmold, Nordrhein-Westfalen, Saksa, 32756
- GSK Investigational Site
-
-
Rheinland-Pfalz
-
Frankenthal, Rheinland-Pfalz, Saksa, 67227
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Benesov, Tšekki, 256 01
- GSK Investigational Site
-
Brno, Tšekki, 613 00
- GSK Investigational Site
-
Decin, Tšekki, 405 01
- GSK Investigational Site
-
Jindrichuv Hradec, Tšekki, 37701
- GSK Investigational Site
-
Kladno, Tšekki, 272 01
- GSK Investigational Site
-
Liberec, Tšekki, 46015
- GSK Investigational Site
-
Nachod, Tšekki, 547 01
- GSK Investigational Site
-
Ostrov, Tšekki, 363 01
- GSK Investigational Site
-
Pardubice, Tšekki, 532 03
- GSK Investigational Site
-
Praha 6, Tšekki, 1600
- GSK Investigational Site
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
1 kuukausi - 3 kuukautta (Lapsi)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Joo
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Koehenkilöt, joiden tutkija uskoo, että heidän vanhempansa/oikeudellisesti hyväksyttävä edustaja (LAR) voivat noudattaa ja tulevat noudattamaan protokollan vaatimuksia
- Mies tai nainen 6–14 viikon (42–104 päivän) iässä ensimmäisen rokotuksen aikaan mukaan lukien.
- Tutkittavan vanhemmilta/LAR:ilta saatu kirjallinen tietoinen suostumus.
- Terveet koehenkilöt sairaushistorian ja kliinisen tutkimuksen perusteella ennen tutkimukseen osallistumista.
- Syntynyt 36–42 viikon raskausajan jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Lapsi hoidossa.
- Minkä tahansa muun tutkittavan tai rekisteröimättömän tuotteen kuin tutkimusrokotteen (rokotteiden) käyttö 30 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusrokoteannosta tai suunniteltu käyttö tutkimusjakson aikana.
- Immunosuppressanttien tai muiden immuunijärjestelmää muokkaavien lääkkeiden jatkuva antaminen syntymästä lähtien.
- Suunniteltu rokotteen anto/anto, jota tutkimusprotokollassa ei ole ennakoitu tutkimusjakson aikana alkaen 30 päivää ennen jokaista annosta ja päättyen 30 päivää kunkin rokoteannoksen jälkeen, lukuun ottamatta lisensoituja influenssarokotteita.
- Osallistuminen samanaikaisesti toiseen kliiniseen tutkimukseen milloin tahansa tutkimusjakson aikana, jossa tutkittava on altistunut tai tulee altistumaan tutkimustuotteelle tai ei-tutkimukselliselle tuotteelle.
- Aiempi rokote S. pneumoniaea vastaan syntymästä lähtien.
- Aiemmin havaittu reaktio tai yliherkkyys, jota jokin rokotteen aineosa todennäköisesti pahentaa.
- Mikä tahansa vahvistettu tai epäilty immuunivastetta heikentävä tai immuunipuutostila sairaushistorian ja fyysisen tutkimuksen perusteella.
- Suvussa on esiintynyt synnynnäistä tai perinnöllistä immuunikatoa.
- Suuret synnynnäiset epämuodostumat tai mikä tahansa krooninen sairaus.
- Kaikki neurologiset häiriöt tai kohtaukset historiassa.
- Akuutti sairaus ja/tai kuume ilmoittautumishetkellä.
- Kuume määritellään lämpötilaksi >= 38,0 °C peräsuolen asennossa tai >= 37,5 °C suussa tai kainalossa.
- Koehenkilöt, joilla on lievä sairaus ilman kuumetta, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan.
- Immunoglobuliinien ja/tai minkä tahansa verivalmisteen antaminen syntymästä lähtien tai suunniteltu anto primaarijakson aikana ja ajanjaksona, joka alkaa kolme kuukautta ennen tehosterokotusta ja päättyy kuukauden kuluttua tehosterokotuksen jälkeen.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 10PP-LD/Infanrix hexa Group
Tämä ryhmä koostui 6–14 viikon ikäisistä pikkulapsista perusrokotuksen yhteydessä, jotka saivat 3 annoksen perusrokotuksen GSK 2189242A (tai 10PP) rokotteella yhdistettynä pieniin annoksiin (LD) pneumokokkien pneumolysiinitoksoidiproteiineja (dPly) ja pneumokokkiproteiini D histidiiniä. (PhtD) annettiin yhdessä Infanrix hexa™ -rokotteen kanssa tutkimuskuukausina 0, 1 ja 2. Koehenkilöt saivat myös tehosteannoksen kutakin näistä rokotteista tutkimuskuukautena 10.
10PP- ja Infanrix hexa™ -rokotteiden 3 perusannosta annettiin lihaksensisäisesti (IM) reiteen oikealle ja vasemmalle puolelle, vastaavasti.
Tehosteannokset annettiin IM olkalihakseen tai reiteen, jos hartialihaksen koko ei ollut riittävä, vasemmalle puolelle 10PP-rokotteelle ja oikealle puolelle Infanrix hexa™ -rokotteelle.
|
Lihaksensisäinen injektio
Muut nimet:
Lihaksensisäinen injektio
|
|
Kokeellinen: 10PP-HD/Infanrix hexa Group
Tämä ryhmä koostui 6–14 viikon ikäisistä pikkulapsista perusrokotuksen yhteydessä, jotka saivat 3 annoksen perusrokotuksen GSK 2189242A (tai 10PP) rokotteella yhdistettynä suuriin annoksiin (HD) pneumokokkien pneumolysiinitoksoidiproteiineja (dPly) ja pneumokokki D histidiiniproteiinia. (PhtD), annettiin yhdessä Infanrix hexa™ -rokotteen kanssa tutkimuskuukausina 0, 1 ja 2. Koehenkilöt saivat myös tehosteannoksen jokaista näistä rokotteista tutkimuskuukautena 10.
10PP- ja Infanrix hexa™ -rokotteiden 3 perusannosta annettiin lihaksensisäisesti (IM) reiteen oikealle ja vasemmalle puolelle, vastaavasti.
Tehosteannokset annettiin IM olkalihakseen tai reiteen, jos hartialihaksen koko ei ollut riittävä, vasemmalle puolelle 10PP-rokotteelle ja oikealle puolelle Infanrix hexa™ -rokotteelle.
|
Lihaksensisäinen injektio
Muut nimet:
Lihaksensisäinen injektio
|
|
Active Comparator: Synflorix/Infanrix hexa Group
Tämä ryhmä koostui 6–14 viikon ikäisistä perusrokotuksen saaneista pikkulapsista, jotka saivat 3 annoksen perusrokotuksen Synflorix™-rokotteella, joka annettiin yhdessä Infanrix hexa™ -rokotteen kanssa tutkimuskuukausina 0, 1 ja 2. Koehenkilöt saivat myös tehosteannoksen. jokaisesta näistä rokotteista annettuna tutkimuskuukautena 10.
Synflorix™- ja Infanrix hexa™ -rokotteiden 3 perusannosta annettiin lihaksensisäisesti (IM) reiteen oikealle ja vasemmalle puolelle.
Tehosteannokset annettiin IM olkalihakseen tai reiteen, jos hartialihaksen koko ei ollut riittävä, vasemmalle puolelle Synflorix™ ja oikealle puolelle Infanrix hexa™.
|
Lihaksensisäinen injektio
Lihaksensisäinen injektio
|
|
Active Comparator: Prevnar 13/Infanrix hexa Group
Tämä ryhmä koostui 6–14 viikon ikäisistä perusrokotuksen saaneista pikkulapsista, jotka saivat 3 annoksen perusrokotuksen Prevnar 13™ -rokotteella, joka annettiin yhdessä Infanrix hexa™ -rokotteen kanssa tutkimuskuukausina 0, 1 ja 2. Koehenkilöt saivat myös tehosterokotteen. annos kutakin näistä rokotteista, annettu tutkimuskuukaudella 10.
Prevnar 13™- ja Infanrix hexa™ -rokotteiden 3 perusannosta annettiin lihaksensisäisesti (IM) reiteen oikealle ja vasemmalle puolelle.
Tehosteannokset annettiin IM olkalihakseen tai reiteen, jos hartialihaksen koko ei ollut riittävä, vasemmalle puolelle Prevnar 13™:lle ja oikealle puolelle Infanrix hexa™:lle.
|
Lihaksensisäinen injektio
Lihaksensisäinen injektio
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Koehenkilöiden lukumäärä, joilla on kaikki ja luokan 3 kehotetut yleisoireet ja rokotukseen liittyvät yleisoireet - tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: Rokotuksen jälkeisten 7 päivän (päivät 0-6) aikana jokaisen 3 annoksen perusrokotusjakson annoksen (D) jälkeen
|
Arvioidut yleisoireet olivat uneliaisuus, ärtyneisyys, ruokahaluttomuus (Loss Apet.) ja kuume (peräsuolen lämpötila yli tai yhtä suuri kuin [>=] 38 celsiusastetta [°C]).
Mikä tahansa = määritellyn kehotetun yleisoireen esiintyminen, riippumatta sen voimakkuudesta ja suhteesta rokotukseen.
Related = määritellyn oireen esiintyminen, jonka tutkijat arvioivat syy-yhteydeksi rokotukseen.
Aste 3 (G3) Uneliaisuus = Uneliaisuus, joka esti normaalia toimintaa.
G3 Ärsytys = Itku, jota ei voitu lohduttaa/estää normaalia toimintaa.
G3 Ruokahaluttomuus = Tutkittava ei syönyt ollenkaan.
G3 Kuume = Peräsuolen lämpötila yli (>) 40,0°C.
Ensisijaiset tulokset vastaavat tuloksia G3-kuumeoireiden esiintymisestä, jotka tutkijat ovat arvioineet rokotuksiin liittyviksi (liittyy G3-kuumeeseen).
|
Rokotuksen jälkeisten 7 päivän (päivät 0-6) aikana jokaisen 3 annoksen perusrokotusjakson annoksen (D) jälkeen
|
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka ilmoittivat kuumeesta > 40,0 °C ja syy-yhteys rokotteeseen jokaisen perusrokotusannoksen jälkeen ja eri annoksilla 10PP-LD/Infanrix Hexa -ryhmässä ja Synflorix/Infanrix Hexa -ryhmässä
Aikaikkuna: 7 päivän (päivät 0-6) rokotuksen jälkeisen jakson aikana jokaista perusrokotusannosta ja eri annoksilla
|
Asteen 3 kuume määriteltiin kuumeeksi peräsuolen mittauksella > 40,0 °C.
Liittyvä määriteltiin syy-yhteydeksi rokotukseen.
Tämä päätetapahtuma arvioitiin jokaisen perusrokotusannoksen jälkeen ja eri annoksilla ja vain 10PP-LD/Infanrix hexa (tai 10PP-LD) ja Synflorix/Infanrix hexa (tai 10PN) ryhmissä.
|
7 päivän (päivät 0-6) rokotuksen jälkeisen jakson aikana jokaista perusrokotusannosta ja eri annoksilla
|
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka ilmoittivat kuumeesta > 40 °C ja syy-yhteys rokotteeseen jokaisen perusrokotusannoksen jälkeen ja eri annoksilla 10PP-HD/Infanrix Hexa -ryhmässä ja Synflorix/Infanrix Hexa -ryhmässä
Aikaikkuna: 7 päivän (päivät 0-6) rokotuksen jälkeisen jakson aikana jokaista perusrokotusannosta ja eri annoksilla
|
Asteen 3 kuume määriteltiin kuumeeksi peräsuolen mittauksella >40,0 °C.
Liittyvä määriteltiin syy-yhteydeksi rokotukseen.
Tämä päätetapahtuma arvioitiin jokaisen perusrokotusannoksen jälkeen ja eri annoksilla ja vain 10PP-HD/Infanrix hexa (tai 10PP-HD) ja Synflorix/Infanrix hexa (tai 10PN) ryhmissä.
|
7 päivän (päivät 0-6) rokotuksen jälkeisen jakson aikana jokaista perusrokotusannosta ja eri annoksilla
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vasta-ainepitoisuudet pneumokokki-pneumolysiinitoksoidia (dPly) ja pneumokokkien histidiinitriadiproteiini D (PhtD) -proteiineja vastaan - tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet dPly:tä ja PhtD:tä vastaan (vastaavasti anti-dPly ja anti-PhtD) mitattiin entsyymikytketyllä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA), joka ilmaistaan pitoisuuksien geometrisina keskiarvoina (GMC) ELISA-yksikköinä millilitraa kohti (EL.U/ml). .
Seropositiivisuuden raja-arvot olivat pitoisuudet, jotka olivat suurempia tai yhtä suuria kuin (≥)12 EL.U/ml anti-dPly-vasta-aineille ja ≥ 17 EL.U/ml anti-PhtD-vasta-aineille.
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Vasta-ainepitoisuudet pneumokokki-pneumolysiinitoksoidia (dPly) ja pneumokokkien histidiinitriadin proteiini D (PhtD) -proteiineja vastaan - tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet dPly:tä ja PhtD:tä vastaan (vastaavasti anti-dPly ja anti-PhtD) mitattiin entsyymikytketyllä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA), joka ilmaistaan pitoisuuksien geometrisina keskiarvoina (GMC) ELISA-yksikköinä millilitraa kohti (EL.U/ml). .
Seropositiivisuuden raja-arvot olivat pitoisuudet, jotka olivat suurempia tai yhtä suuria kuin (≥)12 EL.U/ml anti-dPly-vasta-aineille ja ≥ 17 EL.U/ml anti-PhtD-vasta-aineille.
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Proteiini D:n (anti-PD) vasta-ainepitoisuudet – tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet mitattiin entsyymikytketyllä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA), ilmaistuna geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) ELISA-yksikköinä millilitraa kohti (EL.U/ml).
Määrityksen seropositiivisuuden raja-arvo oli anti-PD-vasta-aineiden pitoisuus ≥ 100 EL.U/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Proteiini D:n (anti-PD) vasta-ainepitoisuudet – tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet mitattiin entsyymikytketyllä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA), ilmaistuna geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) ELISA-yksikköinä millilitraa kohti (EL.U/ml).
Määrityksen seropositiivisuuden raja-arvo oli anti-PD-vasta-aineiden pitoisuus ≥ 100 EL.U/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Pneumokokin serotyyppien vasta-ainepitoisuudet – tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Tämän tulosmitan perusteella arvioidut vasta-aineet vastasivat rokotteen/ristireaktiivisten pneumokokkien serotyyppejä 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ja 23F (ANTI-1, -3, -4, -5, -6A, -6B, -7F, -9V, -14, -18C, -19A, -19F ja -23F).
Vasta-ainepitoisuudet mitattiin 22F-entsyymikytkentäisellä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA), joka ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC:t), mikrogrammoina millilitraa kohti (µg/ml).
Määrityksen seropositiivisuuden raja-arvo oli vasta-ainepitoisuus ≥ 0,05 ug/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Pneumokokin serotyyppien vasta-ainepitoisuudet – tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Tämän tulosmitan perusteella arvioidut vasta-aineet vastasivat rokotteen/ristireaktiivisten pneumokokkien serotyyppejä 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ja 23F (ANTI-1, -3, -4, -5, -6A, -6B, -7F, -9V, -14, -18C, -19A, -19F ja -23F).
Vasta-ainepitoisuudet mitattiin 22F-entsyymikytkentäisellä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA), joka ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC:t), mikrogrammoina millilitraa kohti (µg/ml).
Määrityksen seropositiivisuuden raja oli vasta-ainepitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 0,05 ug/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Opsonofagosyyttisen aktiivisuuden tiitterit pneumokokkien serotyyppejä vastaan – tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Tätä tulosmittausta varten arvioidut opsonofagosyyttisen aktiivisuuden tiitterit olivat samat kuin opsonofagosyyttisen aktiivisuuden tiitterit rokotteen/ristireaktiivisten pneumokokkien serotyyppejä 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 3FOPA (19FOP) vastaan. -1, -3, -4, -5, -6A, -6B, -7F, -9V, -14, -18C, -19A, -19F ja -23F).
Määrityksen seropositiivisuuden raja-arvo oli opsonofagosyyttisen aktiivisuuden tiitteri, joka oli suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 8, paitsi OPA-19A, jonka tiitteri oli ≥ serotyyppispesifiseen kvantifioinnin alarajaan (=143).
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Pneumokokin serotyyppien vastaisen opsonofagosyyttisen aktiivisuuden tiitterit – tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Tätä tulosmittausta varten arvioidut opsonofagosyyttisen aktiivisuuden tiitterit olivat samat kuin opsonofagosyyttisen aktiivisuuden tiitterit rokotteen/ristireaktiivisten pneumokokkien serotyyppejä 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 3FOPA (19FOP) vastaan. -1, -3, -4, -5, -6A, -6B, -7F, -9V, -14, -18C, -19A, -19F ja -23F).
Määrityksen seropositiivisuuden raja-arvo oli opsonofagosyyttisen aktiivisuuden tiitteri, joka oli suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 8, paitsi OPA-19A, jonka tiitteri oli ≥ serotyyppispesifiseen kvantifioinnin alarajaan (=143).
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Pneumokokin pneumolysiinitoksoidin hemolyysiaktiivisuutta inhiboivien vasta-aineiden pitoisuudet - tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Pneumokokin pneumolysiinitoksoidin hemolyysiaktiivisuutta (anti-Ply) inhiboivien vasta-aineiden pitoisuuksien analyysiä ei suoritettu, koska mitään määritystä ei validoitu tämän analyysin suorittamiseksi.
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Pneumokokin pneumolysiinitoksoidin hemolyysiaktiivisuutta inhiboivien vasta-aineiden pitoisuudet - tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Pneumokokin pneumolysiinitoksoidin hemolyysiaktiivisuutta (anti-Ply) inhiboivien vasta-aineiden pitoisuuksien analyysiä ei suoritettu, koska mitään määritystä ei validoitu tämän analyysin suorittamiseksi.
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Kurkkumätä (anti-D) ja tetanus (anti-T) vasta-aineiden pitoisuudet - tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) kansainvälisinä yksikköinä millilitraa kohti (IU/ml).
Määrityksen serosuojausraja oli vasta-ainepitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 0,1 IU/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Kurkkumätä (anti-D) ja tetanus (anti-T) vasta-ainepitoisuudet – tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) kansainvälisinä yksikköinä millilitraa kohti (IU/ml).
Määrityksen serosuojausraja oli vasta-ainepitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 0,1 IU/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Hinkuyskätoksoidin (anti-PT), filamenttisen hemagglutiniinin (anti-FHA), pertaktiinin (anti-PRN) vasta-aineiden pitoisuudet - tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet mitataan entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA), joka ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) Elisa-yksiköissä millilitrassa (EL.U/ml).
Määrityksen seropositiivisuuden raja oli vasta-ainepitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 5 EL.U/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Pertussis-toksoidin (anti-PT), filamenttisen hemagglutiniinin (anti-FHA), pertaktiinin (anti-PRN) vasta-aineiden pitoisuudet - tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet mitataan entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA), joka ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) Elisa-yksiköissä millilitrassa (EL.U/ml).
Määrityksen seropositiivisuuden raja oli vasta-ainepitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 5 EL.U/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Hepatiitti B:n (anti-HBs) vasta-aineiden pitoisuudet – tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) milli-kansainvälisinä yksikköinä millilitrassa (mIU/ml).
Määrityksen serosuojausraja oli vasta-ainepitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 10 mIU/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
Huomaa, että sellaisten koehenkilöiden prosenttiosuus, joiden pitoisuus oli ≥10 mIU/ml, oli yliarvioitu, koska käytettiin talon sisäistä määritystä, joka yliarvioi pitoisuudet välillä 10-100 mIU/ml.
Näin ollen myös GMC:t yliarvioitiin.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Hepatiitti B:n vasta-ainepitoisuudet (anti-HBs) – tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) milli-kansainvälisinä yksikköinä millilitrassa (mIU/ml).
Määrityksen serosuojausraja oli vasta-ainepitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 10 mIU/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
* Anti-HB Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA) -määrityksen spesifisyyden heikkeneminen on havaittu joissakin tutkimuksissa alhaisilla vasta-ainetasoilla (10-100 mIU/ml).
Taulukko näyttää päivitetyt tulokset osittaisen tai täydellisen uudelleenanalyysin jälkeen.
Uudelleentesti on suoritettu Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymällä ChemiLuminescence ImmunoAssay (CLIA) -kaupallisella Centaur™-testillä.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Polyribosyyliribitolifosfaatin (anti-PRP) vasta-aineiden pitoisuudet – tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) mikrogrammoina millilitrassa (µg/ml).
Määrityksen serosuojausraja oli vasta-ainepitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 0,15 ug/ml tai 1 ug/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Polyribosyyliribitolifosfaatin (anti-PRP) vasta-aineiden pitoisuudet – tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Vasta-ainepitoisuudet ilmaistaan geometrisina keskiarvopitoisuuksina (GMC) mikrogrammoina millilitrassa (µg/ml).
Määrityksen serosuojausraja oli vasta-ainepitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 0,15 ug/ml tai 1 ug/ml.
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Poliovirustyyppien 1, 2 ja 3 (Anti-1, Anti-2 ja Anti-3) vasta-aineiden tiitterit - tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
Vasta-ainetiitterit mitataan viruksen mikroneutralisointitestillä, joka ilmaistaan geometrisina keskiarvotiittereinä (GMT).
Määrityksen raja-arvo anti-1-, anti-2- ja anti-3-vasta-aineelle oli tiitteri, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 8.
Tämä tulos koskee tutkimuksen ensisijaisen vaiheen tuloksia.
|
3. kuussa e. g. kuukausi pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) annoksen 3 jälkeen
|
|
Poliovirustyyppien 1, 2 ja 3 (Anti-1, Anti-2 ja Anti-3) vasta-aineiden tiitterit – tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
Vasta-ainetiitterit mitataan viruksen mikroneutralisointitestillä, joka ilmaistaan geometrisina keskiarvotiittereinä (GMT).
Määrityksen raja-arvo anti-1-, anti-2- ja anti-3-vasta-aineelle oli tiitteri, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin (≥) 8.
Tämä tulos koskee tutkimuksen tehostevaiheen tuloksia.
|
Kuukausina 10 ja 11, esim. ennen pneumokokkirokotteen (10PP, Synflorix™ tai Prevnar 13™) tehosterokotusta ja kuukauden kuluttua sen jälkeen
|
|
Niiden koehenkilöiden lukumäärä, joilla on kaikki ja luokan 3 pyydetyt paikalliset oireet – tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: Rokotuksen jälkeisten 7 päivän (päivät 0-6) aikana jokaisen 3 annoksen perusrokotusjakson annoksen (D) jälkeen
|
Arvioidut paikalliset oireet olivat kipu, punoitus ja turvotus pistoskohdassa.
Mikä tahansa = määritellyn paikallisen oireen esiintyminen voimakkuudesta riippumatta.
Asteen 3 kipu = Itku, kun raajaa liikutettiin / spontaanisti kipeä.
Asteen 3 punoitus/turvotus = punoitus/turvotus pistoskohdassa yli (>) 30 millimetriä (mm).
|
Rokotuksen jälkeisten 7 päivän (päivät 0-6) aikana jokaisen 3 annoksen perusrokotusjakson annoksen (D) jälkeen
|
|
Niiden koehenkilöiden määrä, joilla on kaikkia ja luokan 3 pyydettyjä paikallisia oireita – tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: 7 päivän aikana (päivät 0-6) tehosterokotuksen jälkeen
|
Arvioidut paikalliset oireet olivat kipu, punoitus ja turvotus pistoskohdassa.
Mikä tahansa = määritellyn paikallisen oireen esiintyminen voimakkuudesta riippumatta.
Asteen 3 kipu = Itku, kun raajaa liikutettiin / spontaanisti kipeä.
Asteen 3 punoitus/turvotus = punoitus/turvotus pistoskohdassa yli (>) 30 millimetriä (mm).
|
7 päivän aikana (päivät 0-6) tehosterokotuksen jälkeen
|
|
Koehenkilöiden lukumäärä, joilla on 3. asteen yleisoireita ja rokotukseen liittyviä kehotettuja yleisoireita - tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: 7 päivän sisällä (päivät 0-6) rokotuksen jälkeen tehosterokotuksen jälkeen
|
Arvioidut yleisoireet olivat uneliaisuus, ärtyneisyys, ruokahaluttomuus (ruokahalun menetys) ja kuume (peräsuolen lämpötila yli [≥] 38 celsiusastetta [°C]).
Mikä tahansa = määritellyn kehotetun yleisoireen esiintyminen, riippumatta sen voimakkuudesta ja suhteesta rokotukseen.
Related = määritellyn oireen esiintyminen, jonka tutkija on arvioinut syy-yhteydeksi rokotukseen.
Asteen 3 uneliaisuus = uneliaisuus, joka esti normaalia toimintaa.
Aste 3 Ärsytys = Itku, jota ei voitu lohduttaa/estää normaalia toimintaa.
Aste 3 Ruokahaluttomuus = Tutkittava ei syönyt ollenkaan.
Asteen 3 kuume = Kainalon lämpötila yli (>) 40,0 °C.
|
7 päivän sisällä (päivät 0-6) rokotuksen jälkeen tehosterokotuksen jälkeen
|
|
Kohteiden määrä, joilla on ei-toivottuja haittatapahtumia (AE) – tutkimuksen ensisijainen vaihe
Aikaikkuna: 31 päivän aikana (päivät 0-30) perusrokotuksen jälkeen, eri annoksilla
|
Ei-toivotuksi haittavaikutukseksi määriteltiin mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma kliinisen tutkimuksen kohteessa, joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön riippumatta siitä, katsottiinko se liittyväksi lääkkeeseen vai ei.
AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien epänormaali laboratoriolöydös), oire tai sairaus (uusi tai pahentunut), joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön.
Tutkimuksessa annetuille markkinoiduille tuotteille tämä sisälsi myös odotettujen hyötyjen epäonnistumisen (esim.
tehon puute), tuotteen väärinkäyttö tai väärinkäyttö.
Mikä tahansa = ei-toivotun AE:n esiintyminen, riippumatta intensiteetistä tai suhteesta rokotukseen.
|
31 päivän aikana (päivät 0-30) perusrokotuksen jälkeen, eri annoksilla
|
|
Kohteiden määrä, joilla on ei-toivottuja haittatapahtumia (AE) – tutkimuksen tehostevaihe
Aikaikkuna: 31 päivän (päivät 0-30) aikana tehosterokotuksen jälkeen
|
Ei-toivotuksi haittavaikutukseksi määriteltiin mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma kliinisen tutkimuksen kohteessa, joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön riippumatta siitä, katsottiinko se liittyväksi lääkkeeseen vai ei.
AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien epänormaali laboratoriolöydös), oire tai sairaus (uusi tai pahentunut), joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön.
Tutkimuksessa annetuille markkinoiduille tuotteille tämä sisälsi myös odotettujen hyötyjen epäonnistumisen (esim.
tehon puute), tuotteen väärinkäyttö tai väärinkäyttö.
Mikä tahansa = ei-toivotun AE:n esiintyminen, riippumatta intensiteetistä tai suhteesta rokotukseen.
|
31 päivän (päivät 0-30) aikana tehosterokotuksen jälkeen
|
|
Kohteiden määrä, joilla on vakavia haittavaikutuksia (SAE)
Aikaikkuna: Koko opintojakson ajan (kk 0-11)
|
SAE määriteltiin mitä tahansa lääketieteellistä tapahtumaa, joka johti kuolemaan, oli hengenvaarallinen, vaati sairaalahoitoa tai pidentää sairaalahoitoa tai johti henkilön vammaisuuteen/kyvyttömyyteen.
SAE:ksi katsottuihin haittavaikutuksiin sisältyivät myös invasiiviset tai pahanlaatuiset syövät, intensiivinen hoito ensiapuun tai kotona allergisen bronkospasmin vuoksi, veren dyskrasiat tai kouristukset, jotka eivät johtaneet sairaalahoitoon, lääketieteellisen tai tieteellisen arvion mukaan. lääkäri.
Mikä tahansa = SAE:n esiintyminen riippumatta rokotuksesta.
|
Koko opintojakson ajan (kk 0-11)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Maanantai 27. syyskuuta 2010
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 3. marraskuuta 2011
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 1. lokakuuta 2012
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Torstai 16. syyskuuta 2010
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 16. syyskuuta 2010
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 17. syyskuuta 2010
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Keskiviikko 29. toukokuuta 2019
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 17. toukokuuta 2019
Viimeksi vahvistettu
Keskiviikko 1. toukokuuta 2019
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 113994
- 2010-019730-27 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
JOO
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD on saatavilla Clinical Study Data Request -sivuston kautta (napsauta alla olevaa linkkiä)
IPD-jaon aikakehys
IPD on saatavilla Clinical Study Data Request -sivuston kautta (napsauta alla olevaa linkkiä)
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
Käyttöoikeus myönnetään sen jälkeen, kun tutkimusehdotus on lähetetty ja saatu riippumattomalta arviointipaneelilta hyväksynnän ja tiedonjakosopimuksen solmimisen jälkeen.
Käyttöoikeus tarjotaan aluksi 12 kuukauden ajaksi, mutta pidennystä voidaan perustellusti myöntää vielä 12 kuukaudeksi
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- CSR
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .