Atorvastatiini tukkeutumisen ja restenoosin ehkäisyyn kallonsisäisen valtimon stentoinnin jälkeen (APORIAS)

Vaikea kallonsisäinen ateroskleroosi ja samanaikainen ahtauma aiheuttavat noin 10 % kaikista aivohalvauksista. Aasialaisissa populaatioissa kallonsisäiset ahtaumat ovat jopa yleisimpiä verisuonivaurioita. Retrospektiiviset tutkimukset osoittivat, että jopa 50 % potilaista, joilla oli äskettäin oireinen kallonsisäinen ahtauma, koki toistuvia iskeemisiä tapahtumia. Toistuvan aivohalvauksen riski kasvaa kallonsisäisen valtimon ahtauman pahentuessa. Warfarin-Aspirin Symptomatic Intrakranial Disease (WASID) -tutkimuksessa 14 %:lla ja 23 %:lla potilaista, joilla oli korkea-asteisesta kallonsisäisestä ahtaumasta johtuva TIA tai aivohalvaus, oli seuraavan vuoden aikana lisää ipsilateraalista iskeemistä aivohalvausta parhaista lääkehoidoista huolimatta. Jos kallonsisäisten ahtaumien osuus ylitti 70 %, aivohalvauksen riski nousi 20 %:iin ensimmäisenä vuonna. Nämä tulokset herättivät innostusta endovaskulaarisista lähestymistavoista, mukaan lukien perkutaaninen transluminaalinen palloangioplastia (PTA) ja stentointi tämän mahdollisesti haitallisen taudin hoitamiseksi. Suuren aivohalvausriskin vuoksi potilaat, joilla on korkea-asteinen ≥70 % oireinen kallonsisäinen ahtauma, ovat pääasiallinen endovaskulaarisen hoidon kohderyhmä.

Kallonsisäisen artroskleroosin endovaskulaariseen hoitoon liittyy kuitenkin huomattava määrä mahdollisia komplikaatioita, mukaan lukien paikallinen tromboosi, tromboembolia ja erityisesti restenoosi ja stentin tukos. Tähän mennessä raportoidut 1 vuoden restenoosiluvut kallonsisäisen stentoinnin jälkeen tapaussarjoissa ja pienissä kokeissa ovat vaihdelleet suuresti, joidenkin alle 10 prosentista toisten yli 50 prosenttiin. Äskettäin tehdyn katsauksen mukaan kallonsisäisen stentoinnin kokonaisaste yhden vuoden aikana oli 25 % ja stentin sisäinen tukkeuma oli lähes 10 %. Nämä suhteellisen korkeat restenoosi- ja uudelleentukokset toimenpiteen jälkeen ovat herättäneet kysymyksen siitä, parantaako stentointi kallonsisäisen ateroskleroosin luonnollista kulkua.

Verrattuna kallonulkoisen kaulavaltimon angioplastian ja stentointitoimenpiteiden suhteellisen hyvään kestävyyteen, suuri uudelleenstenoosien ilmaantuvuus näyttää olevan kallonsisäisen stentoinnin suuri haittapuoli. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että erityisesti nuoremmilla potilailla, joita hoidetaan itselaajentuvilla stenteillä verenkierron sisällä, on suurempi riski saada tämä komplikaatio. Ottaen huomioon, että noin 33 % restenoosista oli oireellisia (TIA tai aivohalvaus), kallonsisäisen stentoinnin jälkeen alentavasta restenoositasosta tuli avainkysymys tämän hoitostrategian kliinisen toteutettavuuden parantamiseksi.

Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että statiinit voivat estää verihiutaleiden aggregaatiota ja verihiutaleperäisten välittäjien vapautumista, vähentää verisuonen seinämän tulehdusvasteita, parantaa valtimon endoteelin toimintaa, mikä kaikki voivat osaltaan vähentää proliferatiivisia vasteita stentin istutuksen jälkeen. Nämä profiilit tekevät statiinista optimaalisen restenoosin tai tukkeutumisen ehkäisyyn kallonsisäisen stentoinnin jälkeen, mutta tätä strategiaa ei ole tähän mennessä testattu kliinisissä tutkimuksissa, vaikka useat viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet statiinin olevan tehokas estämään restenoosia stentin istutuksen jälkeen sepelvaltimoissa.

Alkuyritykset alentaa restenoosien määrää sepelvaltimon palloangioplastian jälkeen eivät ole osoittaneet statiinihoidon edullisia vaikutuksia, vaikka FLuvastatin Angioplasty REstenosis (FLARE) -tutkimus raportoi fluvastatiinihoitoa saaneiden potilaiden kuolleisuuden ja sydäninfarktin vähenemisen. Myöhemmät tutkimukset kuitenkin vahvistivat, että statiinihoito voi vähentää restenoosin määrää ja siihen liittyviä iskeemisiä tapahtumia stentin implantoinnin jälkeen potilailla, joilla on sepelvaltimotauti. Toisin kuin krooninen verisuonen kutistuminen voi aiheuttaa ≥70 % uusiutumistiheydestä palloangioplastian jälkeen, sepelvaltimon stentin implantoinnin jälkeinen restenoosi johtuu kokonaan neointimaalisesta proliferaatiosta. Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että statiinit kykenevät estämään sisäkalvon proliferaatiota valtimovaurion jälkeen. Muiden tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että statiinit häiritsevät proliferatiivisia vasteita sepelvaltimon stentin istutuksen jälkeen ihmisille. Statiinihoitoon ei liittynyt pelkästään myöhäisen luumenin menetyksen merkittävää vähenemistä, vaan myös suurempaa nettovoittoa sepelvaltimon stentin implantoinnin jälkeen. Siten ristiriitaisuus statiinihoidon vaikutuksissa restenoosin kehittymiseen palloangioplastian jälkeen verrattuna sepelvaltimostentin implantaatioon voidaan helposti sovittaa yhteen eri mekanismien avulla, jotka ovat taustalla luminaalisen kaventumisen toistumisen.

Kohonneet LDL-kolesterolitasot lisäävät verihiutaleiden ja punasolujen aggregaatiota, ja tromboosilla uskotaan olevan ratkaiseva rooli restenoosin ja stentin tukoksen prosessissa. LDL-kolesterolitasojen alentaminen vähentää restenoosin määrää rotta-karotidimallissa, kun taas statiinihoito vähentää taudin etenemistä kanin ja suoliluun mallissa riippumatta vaikutuksesta LDL-kolesteroliin. Sitä vastoin ylivenytys-sika-sepelvaltimomallissa LDL-kolesterolin tai statiinin ja restenoosin välillä ei havaittu yhteyttä. Nämä ristiriidat yritettiin ratkaista tulevalla kliinisellä tutkimuksella, jossa 157 potilasta hoidettiin statiinilla tai ilman sitä. Tulokset osoittivat, että restenoosin määrä oli 12 prosenttia statiineilla ja 44 prosenttia ilman statiineja. Useampi kuin yksi tutkimus identifioi myös hyperkolesterolemian diagnoosin sepelvaltimon stentin implantoinnin yhteydessä merkittäväksi riippumattomaksi ennusteeksi vähentyneelle uusiutumisnopeudelle. Mutta äskettäinen tutkimus osoitti, että statiinihoitoon liittyi vertailukelpoinen restenoositasojen väheneminen potilailla, joiden seerumin kolesterolitaso oli lähtötilanteessa keskimääräinen. Tämä viittaa siihen, että havaitut vaikutukset eivät johdu pelkästään seerumin alentuneesta kolesterolitasosta, vaan ne voivat myös liittyä - statiinien lipidien ateroskleroottisia ominaisuuksia.

Koska suuren annoksen statiinin teho restenoosin ehkäisyssä sepelvaltimon stentoinnin jälkeen on vahvistettu useissa kliinisissä tutkimuksissa, on perusteltua olettaa, että suuriannoksinen statiini on myös tehokas estämään restenoosia ja stentin tukoksia kallonsisäisen stentoinnin jälkeen, koska nämä kaksi verisuonilla on hyvin samanlaiset anatomiset profiilit. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida atorvastatiinin 80 mg vuorokaudessa ehkäiseviä vaikutuksia restenoosin vähentämisessä peräkkäisillä potilailla, joille tehdään kallonsisäinen stentti-istutus yhdessä paikassa. Tämän tutkimuksen hypoteesi on, että atorvastatiinihoitoa saaneiden potilaiden kliininen tulos paranee ja restenoosin esiintyvyys väheni 12 kuukauden kuluttua kallonsisäisen stentin istuttamisesta kuin potilailla, jotka eivät saa atorvastatiinihoitoa.