Atorvastatine voor het voorkomen van occlusie en restenose na stenting van de intracraniale arterie (APORIAS)

Ernstige intracraniale atherosclerose met bijkomende stenose is verantwoordelijk voor ongeveer 10% van alle beroertes. In Aziatische populaties zijn intracraniale stenoses zelfs de meest voorkomende vasculaire laesies. Retrospectieve studies gaven aan dat tot 50% van de patiënten met recentelijk symptomatische intracraniale stenose recidiverende ischemische gebeurtenissen doormaakte. Het risico op terugkerende beroerte neemt toe met de verergering van intracraniale arteriestenose. In de Warfarin-Aspirine Symptomatic Intracranial Disease (WASID) studie kregen 14% en 23% van de patiënten met TIA of beroerte die te wijten was aan hoogwaardige intracraniale stenose het volgende jaar opnieuw een ipsilaterale ischemische beroerte ondanks de beste medische behandelingen. Als het percentage intracraniale stenose hoger was dan 70%, steeg het risico op een beroerte in het eerste jaar tot 20%. Deze resultaten wakkerden het enthousiasme aan voor endovasculaire benaderingen, waaronder percutane transluminale ballonangioplastiek (PTA) en stenting om deze potentieel schadelijke ziekte te behandelen. Vanwege het hoge risico op beroerte vormen patiënten met hooggradige ≥70% symptomatische intracraniale stenose de belangrijkste doelgroep voor endovasculaire behandeling.

De endovasculaire behandeling van intracraniële artrosclerose gaat echter gepaard met een aanzienlijk aantal mogelijke complicaties, waaronder lokale trombose, trombo-embolie en vooral restenose en occlusie van de stent. Tot op heden lopen de gerapporteerde 1-jaars restenosepercentages na intracraniële stenting in casusreeksen en kleine onderzoeken sterk uiteen, variërend van minder dan 10% bij sommige tot meer dan 50% bij andere. Volgens een recent overzicht was het totale 1-jarige restenosepercentage van intracraniale stenting 25% en het occlusiepercentage in de stent bijna 10%. Deze relatief hoge percentages van restenose en herocclusie na de procedure hebben de vraag doen rijzen of het plaatsen van een stent het natuurlijke beloop van intracraniale atherosclerose verbetert.

Vergeleken met de relatief goede duurzaamheid van angioplastiek en stentprocedures in de extracraniale halsslagader, lijkt de hoge incidentie van restenoses een belangrijk nadeel te zijn van intracraniale stents. Recente studies suggereerden dat vooral jongere patiënten die werden behandeld met zelfuitzettende stents in de voorste circulatie een hoger risico lopen op deze complicatie. Aangezien ongeveer 33% van de restenoses symptomatisch was (TIA of beroerte), werd het verminderen van het aantal restenoses na intracraniële stenting het belangrijkste probleem voor het verbeteren van de klinische haalbaarheid van deze behandelstrategie.

Dierstudies hebben aangetoond dat statines de aggregatie van bloedplaatjes en het vrijkomen van van bloedplaatjes afgeleide mediatoren kunnen remmen, ontstekingsreacties van de vaatwand kunnen verminderen, de endotheliale functie van de slagader kunnen verbeteren, wat allemaal kan bijdragen aan het verminderen van proliferatieve reacties na stentimplantatie. Deze profielen maken statine optimaal voor het voorkomen van restenose of occlusie na intracraniële stenting, maar deze strategie is tot op heden niet getest door klinische onderzoeken, hoewel statine door verschillende recente klinische onderzoeken is bewezen dat statine effectief is bij het voorkomen van restenose na stentimplantatie in kransslagaders.

De eerste pogingen om de restenosecijfers na coronaire ballonangioplastiek te verlagen, hebben geen gunstige effecten van statinetherapie aangetoond, hoewel de FLuvastatin Angioplasty REstenosis (FLARE)-studie een vermindering van mortaliteit en myocardinfarct bij de met fluvastatine behandelde patiënten rapporteerde. Latere onderzoeken hebben echter bevestigd dat statinetherapie de mate van restenose en de gerelateerde ischemische gebeurtenissen na stentimplantatie bij patiënten met coronaire hartziekten kan verminderen. In tegenstelling tot chronische vatkrimping die ≥70% van de recidiefpercentages na ballonangioplastiek kan verklaren, is restenose na implantatie van een coronaire stent volledig te wijten aan neointimale proliferatie. Experimentele studies hebben aangetoond dat statines intimale proliferatie na arterieel letsel kunnen remmen. Resultaten van andere onderzoeken suggereerden dat statines interfereren met proliferatieve reacties na implantatie van een coronaire stent bij mensen. Statinetherapie ging niet alleen gepaard met een significante vermindering van laat lumenverlies, maar ook met een grotere nettowinst na implantatie van een coronaire stent. De discrepantie tussen de effecten van statinetherapie op de ontwikkeling van restenose na ballonangioplastiek in vergelijking met coronaire stentimplantatie kan dus gemakkelijk worden verzoend door de verschillende mechanismen die ten grondslag liggen aan het opnieuw optreden van luminale vernauwing.

Verhoogde LDL-cholesterolwaarden verhogen de aggregatie van bloedplaatjes en rode bloedcellen, en trombose wordt verondersteld een beslissende rol te spelen in het proces van restenose en occlusie in de stent. Verlaging van het LDL-cholesterolgehalte verlaagt de mate van restenose in het rat-halsslagadermodel, terwijl behandeling met statines de progressie van de ziekte in het konijn-iliacale model vermindert, onafhankelijk van een effect op LDL-cholesterol. Daarentegen werd in het overstrekte varkens-coronaire model geen relatie tussen LDL-cholesterol of statine en restenose waargenomen. Er is getracht deze conflicten op te lossen met een prospectieve klinische studie waarin 157 patiënten met of zonder statine werden behandeld. De resultaten gaven aan dat het percentage restenose 12 procent was met en 44 procent zonder statine. Meer dan één studie identificeerde ook de diagnose van hypercholesterolemie op het moment van coronaire stentimplantatie als een belangrijke onafhankelijke voorspeller voor verminderde recidiefpercentages. Maar een recente studie toonde aan dat statinetherapie gepaard ging met een vergelijkbare verlaging van de mate van restenose bij patiënten met gemiddelde serumcholesterolwaarden bij baseline, wat erop wijst dat de waargenomen effecten niet alleen het gevolg zijn van verlaagde serumcholesterolwaarden, maar mogelijk ook verband houden met het niet -lipide anti-atherosclerotische eigenschappen van statines.

Aangezien de werkzaamheid van een hoge dosis statine bij het voorkomen van restenose na het plaatsen van een kransslagaderstent door verschillende klinische onderzoeken is bevestigd, is het redelijk om aan te nemen dat een hoge dosis statine ook werkzaam is bij het voorkomen van restenose en in-stent occlusie na intracraniale stents, omdat deze twee vasculaturen delen zeer vergelijkbare anatomische profielen. De huidige studie is gericht op het evalueren van de preventieve effecten van atorvastatine 80 mg per dag bij het verminderen van restenose in een opeenvolgende reeks patiënten die intracraniale stentimplantatie ondergaan in een enkel centrum. De hypothese van deze studie is dat patiënten met atorvastatinetherapie 12 maanden na intracraniale stentimplantatie geassocieerd zijn met een verbeterd klinisch resultaat en verminderde restenosepercentages dan patiënten zonder atorvastatinetherapie.