Atorvastatin for å forhindre okklusjon og restenose etter intrakraniell arteriestenting (APORIAS)

Alvorlig intrakraniell aterosklerose med samtidig stenose er ansvarlig for omtrent 10 % av alle slag. I asiatiske populasjoner er intrakranielle stenoser selv de vanligste vaskulære lesjonene. Retrospektive studier indikerte at opptil 50 % pasienter med nylig symptomatisk intrakraniell stenose opplevde tilbakevendende iskemiske hendelser. Risikoen for tilbakevendende slag øker med forverring av intrakraniell arteriestenose. I Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID) studie, hadde 14 % og 23 % av pasientene med TIA eller hjerneslag som kan tilskrives høygradig intrakraniell stenose ytterligere ipsilateralt iskemisk slag i løpet av det neste året til tross for beste medisinske behandlinger. Hvis prosentandelen av intrakraniell stenose oversteg 70 %, gikk risikoen for hjerneslag opp til 20 % det første året. Disse resultatene ansporet entusiasmen for endovaskulære tilnærminger, inkludert perkutan transluminal ballongangioplastikk (PTA) og stenting for å behandle denne potensielt skadelige sykdommen. På grunn av den høye hjerneslagrisikoen representerer pasienter med høygradig ≥70 % symptomatisk intrakraniell stenose hovedmålgruppen for endovaskulær behandling.

Endovaskulær behandling av intrakraniell artrosklerose er imidlertid assosiert med et betydelig antall potensielle komplikasjoner, inkludert lokal trombose, tromboembolisme og spesielt restenose og in-stent-okklusjon. Til dags dato har de rapporterte 1-årige restenoseratene etter intrakraniell stenting i saksserier og små studier variert mye, fra mindre enn 10 % hos noen til mer enn 50 % hos andre. I følge en nylig gjennomgang var den totale 1-årige restenosefrekvensen for intrakraniell stenting 25 %, og okklusjonsraten i stent var nesten 10 %. Disse relativt høye forekomstene av restenose og re-okklusjon etter prosedyre har reist spørsmålet om stenting forbedrer det naturlige forløpet av intrakraniell aterosklerose.

Sammenlignet med den relativt gode holdbarheten til angioplastikk og stentingprosedyrer i den ekstrakranielle halspulsåren, ser den høye forekomsten av restenoser ut til å være en stor ulempe ved intrakraniell stenting. Nyere studier antydet at spesielt yngre pasienter behandlet med selvekspanderbare stenter i den fremre sirkulasjonen har høyere risiko for denne komplikasjonen. Med tanke på at omtrent 33 % av restenosene var symptomatiske (TIA eller hjerneslag), ble reduserte restenoserater etter intrakraniell stenting nøkkelproblemet for å forbedre den kliniske gjennomførbarheten av denne behandlingsstrategien.

Dyrestudier har indikert at statiner kan hemme blodplateaggregering og frigjøring av blodplate-avledede mediatorer, redusere inflammatoriske responser av vaskulær vegg, forbedre arteriendotelfunksjon, som alle kan bidra til å redusere proliferative responser etter stentimplantasjon. Disse profilene gjør statin optimalt for å forhindre restenose eller okklusjon etter intrakraniell stenting, men denne strategien har ikke blitt testet av kliniske studier til dags dato, selv om statin har blitt bevist av flere nylige kliniske studier for å være effektiv for å forhindre restenose etter stentimplantasjon i koronararterier.

De første forsøkene på å senke restenoseraten etter koronar ballongangioplastikk har ikke klart å demonstrere gunstige effekter av statinbehandling, selv om Fluvastatin Angioplasty REstenosis (FLARE)-studien rapporterte en reduksjon i dødelighet og hjerteinfarkt hos pasienter med fluvastatinbehandling. Påfølgende studier bekreftet imidlertid at statinbehandling kan redusere restenosefrekvensen og de relaterte iskemiske hendelsene etter stentimplantasjon hos pasienter med koronararteriesykdommer. I motsetning til kronisk karkrymping kan utgjøre ≥70 % av tilbakefallsraten etter ballongangioplastikk, skyldes restenose etter koronar stentimplantasjon utelukkende neointimal spredning. Eksperimentelle studier har vist at statiner er i stand til å hemme intimal spredning etter arteriell skade. Resultater fra andre studier antydet at statiner interfererer med proliferative responser etter koronar stentimplantasjon hos mennesker. Statinbehandling var ikke bare assosiert med en signifikant reduksjon i sent lumen tap, men også med en større netto gevinst etter koronar stentimplantasjon. Dermed kan avviket mellom effektene av statinbehandling på utvikling av restenose etter ballongangioplastikk sammenlignet med koronar stentimplantasjon lett forenes av de forskjellige mekanismene som ligger til grunn for tilbakefall av luminal innsnevring.

Forhøyede LDL-kolesterolnivåer øker blodplater og røde blodlegemer, og trombose antas å ha en avgjørende rolle i prosessen med restenose og in-stent-okklusjon. Senking av LDL-kolesterolnivået reduserer graden av restenose i rotte-carotis-modellen, mens behandling med statin reduserer sykdomsprogresjonen i kanin-iliaca-modellen uavhengig av en effekt på LDL-kolesterol. Derimot ble det ikke observert noen sammenheng mellom LDL-kolesterol eller statin og restenose i den overstrakte-svin-koronarmodellen. Det ble forsøkt å løse disse konfliktene med en prospektiv klinisk studie der 157 pasienter ble behandlet med eller uten statin. Resultatene indikerte at forekomsten av restenose var 12 prosent med og 44 prosent uten statin. Mer enn én studie identifiserte også diagnosen hyperkolesterolemi på tidspunktet for koronar stentimplantasjon som en viktig uavhengig prediktor for reduserte tilbakefallsrater. Men en nylig studie indikerte at statinbehandling var assosiert med en sammenlignbar reduksjon av restenosefrekvenser hos pasienter med gjennomsnittlig serumkolesterolnivå ved baseline, tyder på at de observerte effektene ikke bare skyldes reduserte serumkolesterolnivåer, men også kan være relatert til ikke -lipid anti-aterosklerotiske egenskaper av statiner.

Siden effektiviteten av høydose statin for å forhindre restenose etter koronararteriestenting har blitt bekreftet av flere kliniske studier, er det rimelig å anta at høydose statin også er effektivt for å forhindre restenose og in-stent-okklusjon etter intrakraniell stenting, fordi disse to vaskulaturer deler svært like anatomiske profiler. Denne studien er rettet mot å evaluere de forebyggende effektene av atorvastatin 80 mg daglig for å redusere restenose i en påfølgende serie pasienter som gjennomgår intrakraniell stentimplantasjon ved et enkelt senter. Hypotesene til denne studien er at pasienter med atorvastatinbehandling er assosiert med forbedret klinisk resultat og reduserte restenoserater 12 måneder etter intrakraniell stentimplantasjon enn pasienter uten atorvastatinbehandling.