Atorvastatin pro prevenci okluze a restenózy po stentování intrakraniální tepny (APORIAS)

Těžká intrakraniální ateroskleróza se současnou stenózou je zodpovědná za přibližně 10 % všech cévních mozkových příhod. V asijských populacích jsou intrakraniální stenózy dokonce nejčastějšími vaskulárními lézemi. Retrospektivní studie ukázaly, že až 50 % pacientů s nedávno symptomatickou intrakraniální stenózou prodělalo recidivující ischemické příhody. Riziko recidivující cévní mozkové příhody se zvyšuje se zhoršením stenózy intrakraniální tepny. Ve studii Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID) mělo 14 % a 23 % pacientů s TIA nebo cévní mozkovou příhodou přičitatelnou intrakraniální stenóze vysokého stupně v průběhu příštího roku další ipsilaterální ischemickou cévní mozkovou příhodu navzdory nejlepším léčebným postupům. Pokud procento intrakraniální stenózy přesáhlo 70 %, riziko cévní mozkové příhody vzrostlo v prvním roce na 20 %. Tyto výsledky podnítily nadšení pro endovaskulární přístupy, včetně perkutánní transluminální balónkové angioplastiky (PTA) a stentování k léčbě tohoto potenciálně škodlivého onemocnění. Vzhledem k vysokému riziku cévní mozkové příhody představují hlavní cílovou skupinu pro endovaskulární léčbu pacienti se symptomatickou intrakraniální stenózou vysokého stupně ≥ 70 %.

Endovaskulární léčba intrakraniální artrosklerózy je však spojena se značným počtem potenciálních komplikací, včetně lokální trombózy, tromboembolie a zejména restenózy a okluze ve stentu. K dnešnímu dni se hlášené roční míry restenózy po intrakraniálním stentování v sériích případů a malých studiích značně lišily, v rozmezí od méně než 10 % u některých až po více než 50 % u jiných. Podle nedávného přehledu byla celková míra restenózy intrakraniálního stentu za 1 rok 25 % a míra okluze ve stentu téměř 10 %. Tato relativně vysoká míra restenózy a reokluze po výkonu vyvolala otázku, zda stentování zlepšuje přirozený průběh intrakraniální aterosklerózy.

Ve srovnání s relativně dobrou trvanlivostí angioplastiky a stentování v extrakraniální karotické tepně se zdá, že hlavní nevýhodou intrakraniálního stentování je vysoký výskyt restenóz. Nedávné studie naznačují, že zejména mladší pacienti léčení samoexpandibilními stenty v přední cirkulaci mají vyšší riziko této komplikace. Vzhledem k tomu, že asi 33 % restenóz bylo symptomatických (TIA nebo cévní mozková příhoda), snížení četnosti restenóz po intrakraniálním stentování se stalo klíčovým problémem pro zlepšení klinické proveditelnosti této léčebné strategie.

Studie na zvířatech ukázaly, že statiny mohou inhibovat agregaci krevních destiček a uvolňování mediátorů pocházejících z krevních destiček, snižovat zánětlivé reakce cévní stěny, zlepšovat funkci endotelu tepen, což vše může přispívat ke snížení proliferativních odpovědí po implantaci stentu. Tyto profily činí statin optimálním pro prevenci restenózy nebo okluze po intrakraniálním stentování, ale tato strategie nebyla dosud testována klinickými studiemi, ačkoliv několik nedávných klinických studií prokázalo, že statin je účinný v prevenci restenózy po implantaci stentu do koronárních tepen.

Počáteční pokusy o snížení míry restenózy po koronární balónkové angioplastice neprokázaly příznivé účinky statinové terapie, ačkoli studie FLuvastatin Angioplasty REstenosis (FLARE) zaznamenala snížení mortality a infarktu myokardu u pacientů léčených fluvastatinem. Následné studie však potvrdily, že léčba statiny může snížit míru restenóz a souvisejících ischemických příhod po implantaci stentu u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Na rozdíl od chronického smršťování cév může představovat ≥ 70 % míry recidivy po balónkové angioplastice, restenóza po implantaci koronárního stentu je zcela způsobena neointimální proliferací. Experimentální studie ukázaly, že statiny jsou schopné inhibovat proliferaci intimy po arteriálním poranění. Výsledky jiných studií naznačují, že statiny interferují s proliferativními odpověďmi po implantaci koronárního stentu u lidí. Léčba statiny byla spojena nejen s významným snížením pozdní ztráty lumen, ale také s větším čistým ziskem po implantaci koronárního stentu. Rozpor účinků statinové terapie na rozvoj restenózy po balónkové angioplastice ve srovnání s implantací koronárního stentu lze tedy snadno sladit různými mechanismy, které jsou základem recidivy zúžení lumina.

Zvýšené hladiny LDL cholesterolu zvyšují agregovatelnost krevních destiček a červených krvinek a předpokládá se, že trombóza má rozhodující úlohu v procesu restenózy a okluze ve stentu. Snížení hladin LDL cholesterolu snižuje míru restenózy v modelu krysa-karotida, zatímco léčba statinem snižuje progresi onemocnění v modelu králík-iliakální nezávisle na účinku na LDL cholesterol. Naproti tomu v modelu koronárních tepen přetažených prasat nebyl pozorován žádný vztah mezi LDL cholesterolem ani statinem a restenózou. Tyto konflikty se pokusila vyřešit prospektivní klinická studie, ve které bylo 157 pacientů léčeno statinem nebo bez něj. Výsledky ukázaly, že míra restenózy byla 12 procent se statinem a 44 procent bez statinu. Více než jedna studie také identifikovala diagnózu hypercholesterolémie v době implantace koronárního stentu jako hlavní nezávislý prediktor pro snížení míry recidivy. Nedávná studie však ukázala, že léčba statiny byla spojena se srovnatelným snížením četnosti restenóz u pacientů s průměrnými hladinami cholesterolu v séru na začátku studie, což naznačuje, že pozorované účinky nejsou způsobeny pouze sníženými hladinami cholesterolu v séru, ale také mohou souviset -lipidové antiaterosklerotické vlastnosti statinů.

Protože účinnost vysokých dávek statinu v prevenci restenózy po stentování koronárních tepen byla potvrzena několika klinickými studiemi, je rozumné předpokládat, že vysoké dávky statinu jsou také účinné v prevenci restenózy a okluze ve stentu po intrakraniálním stentování, protože tyto dva vaskulatury sdílejí velmi podobné anatomické profily. Cílem této studie je zhodnotit preventivní účinky atorvastatinu 80 mg denně na snížení restenózy u po sobě jdoucích sérií pacientů podstupujících implantaci intrakraniálního stentu v jediném centru. Hypotézou této studie je, že pacienti s atorvastatinem jsou spojeni se zlepšeným klinickým výsledkem a sníženým výskytem restenózy 12 měsíců po implantaci intrakraniálního stentu než u pacientů bez léčby atorvastatinem.