Atorvastatin zur Verhinderung von Okklusion und Restenose nach intrakranialer Arterien-Stenting (APORIAS)

Eine schwere intrakranielle Atherosklerose mit begleitender Stenose ist für etwa 10 % aller Schlaganfälle verantwortlich. In asiatischen Populationen sind intrakranielle Stenosen sogar die am häufigsten gefundenen vaskulären Läsionen. Retrospektive Studien zeigten, dass bei bis zu 50 % der Patienten mit kürzlich symptomatischer intrakranialer Stenose wiederkehrende ischämische Ereignisse auftraten. Das Risiko eines erneuten Schlaganfalls steigt mit der Verschlechterung der intrakraniellen Arterienstenose. In der Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID)-Studie erlitten 14 % und 23 % der Patienten mit TIA oder Schlaganfall, die auf eine hochgradige intrakranielle Stenose zurückzuführen waren, im Laufe des nächsten Jahres trotz bester medizinischer Behandlung einen weiteren ipsilateralen ischämischen Schlaganfall. Wenn der Prozentsatz der intrakraniellen Stenose 70 % überstieg, stieg das Schlaganfallrisiko im ersten Jahr auf 20 %. Diese Ergebnisse spornten die Begeisterung für endovaskuläre Ansätze an, einschließlich perkutaner transluminaler Ballonangioplastie (PTA) und Stenting zur Behandlung dieser potenziell schädlichen Krankheit. Aufgrund des hohen Schlaganfallrisikos stellen Patienten mit hochgradiger ≥70 % symptomatischer intrakranieller Stenose die Hauptzielgruppe für die endovaskuläre Behandlung dar.

Die endovaskuläre Behandlung der intrakraniellen Arthrosklerose ist jedoch mit einer beträchtlichen Anzahl potenzieller Komplikationen verbunden, einschließlich lokaler Thrombose, Thromboembolie und insbesondere Restenose und In-Stent-Okklusion. Bis heute sind die berichteten 1-Jahres-Restenoseraten nach intrakranieller Stentimplantation in Fallserien und kleinen Studien sehr unterschiedlich und reichen von weniger als 10 % in einigen bis zu mehr als 50 % in anderen. Laut einer kürzlich durchgeführten Übersichtsarbeit betrug die 1-Jahres-Restenoserate bei intrakranialem Stenting insgesamt 25 % und die In-Stent-Okklusionsrate fast 10 %. Diese relativ hohen Raten von Restenose und Reokklusion nach dem Eingriff haben die Frage aufgeworfen, ob Stenting den natürlichen Verlauf der intrakraniellen Atherosklerose verbessert.

Verglichen mit der relativ guten Dauerhaftigkeit von Angioplastie- und Stentverfahren innerhalb der extrakraniellen Karotisarterie scheint die hohe Inzidenz von Restenosen ein Hauptnachteil des intrakraniellen Stentings zu sein. Neuere Studien deuten darauf hin, dass insbesondere jüngere Patienten, die mit selbstexpandierbaren Stents im vorderen Kreislauf behandelt werden, ein höheres Risiko für diese Komplikation haben. Da etwa 33 % der Restenosen symptomatisch waren (TIA oder Schlaganfall), wurde die Verringerung der Restenoseraten nach intrakranieller Stentimplantation zum Schlüsselthema für die Verbesserung der klinischen Durchführbarkeit dieser Behandlungsstrategie.

Tierstudien haben gezeigt, dass Statine die Thrombozytenaggregation und die Freisetzung von Thrombozyten-abgeleiteten Mediatoren hemmen, Entzündungsreaktionen der Gefäßwand reduzieren und die Endothelfunktion der Arterie verbessern können, was alles dazu beitragen kann, die proliferativen Reaktionen nach der Stentimplantation zu verringern. Diese Profile machen Statin optimal zur Verhinderung von Restenose oder Okklusion nach intrakranieller Stentimplantation, aber diese Strategie wurde bisher nicht durch klinische Studien getestet, obwohl sich Statin in mehreren neueren klinischen Studien als wirksam bei der Verhinderung von Restenose nach Stentimplantation in Koronararterien erwiesen hat.

Die anfänglichen Versuche, die Restenoseraten nach einer koronaren Ballonangioplastie zu senken, konnten keine vorteilhaften Wirkungen der Statintherapie nachweisen, obwohl die FLuvastatin Angioplasty REstenosis (FLARE)-Studie eine Verringerung der Mortalität und des Myokardinfarkts bei den mit Fluvastatin behandelten Patienten berichtete. Nachfolgende Studien bestätigten jedoch, dass eine Statintherapie die Restenoseraten und die damit verbundenen ischämischen Ereignisse nach Stent-Implantation bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verringern kann. Im Gegensatz zu einer chronischen Gefäßschrumpfung, die ≥ 70 % der Rezidivraten nach einer Ballonangioplastie ausmachen kann, ist eine Restenose nach einer koronaren Stentimplantation vollständig auf eine neointimale Proliferation zurückzuführen. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Statine in der Lage sind, die Intimaproliferation nach arterieller Verletzung zu hemmen. Ergebnisse aus anderen Studien deuteten darauf hin, dass Statine die proliferativen Reaktionen nach der Implantation eines Koronarstents beim Menschen stören. Die Statintherapie war nicht nur mit einer signifikanten Verringerung des späten Lumenverlusts verbunden, sondern auch mit einem größeren Nettogewinn nach Koronarstent-Implantation. Somit kann die Diskrepanz der Wirkungen einer Statintherapie auf die Restenoseentwicklung nach einer Ballonangioplastie im Vergleich zu einer Koronarstentimplantation leicht durch die unterschiedlichen Mechanismen ausgeglichen werden, die dem Wiederauftreten der Lumenverengung zugrunde liegen.

Erhöhte LDL-Cholesterinspiegel erhöhen die Aggregationsfähigkeit von Blutplättchen und roten Blutkörperchen, und es wird angenommen, dass Thrombose eine entscheidende Rolle im Prozess der Restenose und des In-Stent-Verschlusses spielt. Die Senkung des LDL-Cholesterinspiegels senkt die Raten der Restenose im Ratten-Karotis-Modell, während die Behandlung mit Statin das Fortschreiten der Krankheit im Kaninchen-Iliakal-Modell unabhängig von einer Wirkung auf das LDL-Cholesterin verringert. Im Gegensatz dazu wurde in dem Overstretched-Swine-Coronary-Modell kein Zusammenhang zwischen LDL-Cholesterin oder Statin und Restenose beobachtet. Mit einer prospektiven klinischen Studie, in der 157 Patienten mit oder ohne Statin behandelt wurden, wurde versucht, diese Konflikte aufzulösen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Restenoserate 12 Prozent mit und 44 Prozent ohne Statin betrug. Mehr als eine Studie identifizierte auch die Diagnose einer Hypercholesterinämie zum Zeitpunkt der Koronarstent-Implantation als einen wichtigen unabhängigen Prädiktor für reduzierte Rezidivraten. Aber eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Statintherapie mit einer vergleichbaren Verringerung der Restenoseraten bei Patienten mit durchschnittlichen Serumcholesterinspiegeln zu Studienbeginn verbunden war, was darauf hindeutet, dass die beobachteten Wirkungen nicht nur auf reduzierte Serumcholesterinspiegel zurückzuführen sind, sondern auch mit dem nicht zusammenhängen können -Lipid antiatherosklerotische Eigenschaften von Statinen.

Da die Wirksamkeit von hochdosiertem Statin bei der Verhinderung von Restenose nach Koronararterien-Stenting durch mehrere klinische Studien bestätigt wurde, ist es vernünftig anzunehmen, dass hochdosiertes Statin auch bei der Verhinderung von Restenose und In-Stent-Okklusion nach intrakranialem Stenting wirksam ist, da diese beiden Gefäßsysteme haben sehr ähnliche anatomische Profile. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die präventiven Wirkungen von 80 mg Atorvastatin täglich bei der Verringerung der Restenose in einer aufeinanderfolgenden Serie von Patienten zu bewerten, die sich einer intrakraniellen Stent-Implantation in einem einzigen Zentrum unterziehen. Die Hypothese dieser Studie ist, dass Patienten mit Atorvastatin-Therapie mit einem verbesserten klinischen Ergebnis und reduzierten Restenoseraten 12 Monate nach der intrakraniellen Stent-Implantation assoziiert sind als Patienten ohne Atorvastatin-Therapie.