Niemann Pick Type C -taudin biomarkkeri (BioNPC) (BioNPC)

Niemann-Pickin tauti tyyppi C (NPC) on lipidien varastointisairaus, joka voi ilmaantua imeväisille, lapsille tai aikuisille. Vastasyntyneillä voi esiintyä askitesta ja vaikeaa maksasairautta, joka johtuu maksan infiltraatiosta ja/tai hengitysvajausta keuhkojen infiltraatiosta. Muilla imeväisillä, joilla ei ole maksa- tai keuhkosairautta, on hypotonia ja kehitysviive. Klassinen esitys tapahtuu puolivälissä tai myöhään lapsuudessa, jolloin alkaa salakavala ataksia, vertikaalinen supranukleaarinen katsehalvaus (VSGP) ja dementia. Dystonia ja kouristukset ovat yleisiä. Dysartriasta ja dysfagiasta tulee lopulta vammauttava, mikä tekee suun kautta syömisen mahdottomaksi; kuolema tapahtuu yleensä toisen tai kolmannen vuosikymmenen lopulla aspiraatiokeuhkokuumeesta. Aikuisilla on todennäköisemmin dementiaa tai psykiatrisia oireita. NPC-diagnoosi vahvistetaan biokemiallisilla testeillä, jotka osoittavat heikentyneen kolesterolin esteröitymisen ja positiivisen filipiinivärjäytymisen viljellyissä fibroblasteissa. Kantajan tilan biokemiallinen testaus on epäluotettava. Useimmilla yksilöillä, joilla on NPC, on NPC1, joka johtuu NPC1-geenin mutaatioista; alle 20 yksilöllä on diagnosoitu NPC2, joka johtuu NPC2-geenin mutaatioista. NPC1-geenien molekyyligeneettinen testaus havaitsee tautia aiheuttavat mutaatiot noin 94 %:lla NPC-potilaista. Tällaisia ​​testejä on saatavilla kliinisesti.

NPC periytyy autosomaalisesti resessiivisesti. Jokaisella sairastuneen yksilön sisaruksella on 25 %:n mahdollisuus sairastua, 50 %:n todennäköisyydellä olla oireeton kantaja ja 25 %:n todennäköisyydellä, että he eivät sairastu eikä kantaja. Fenotyyppi (eli oireiden alkamisikä ja vakavuus) pätee yleensä perheissä. Kantajatutkimukset riskisukuisille ja synnytystä edeltävä testaus riskialttiiden raskauksien osalta ovat mahdollisia, kun perheessä on tunnistettu kaksi sairauden aiheuttavaa mutaatiota.

Koska ainoa hyväksytty ja helposti saatavilla oleva laboratoriotesti, ihon fibroblastien fillipiinivärjäys, on invasiivinen ja sen herkkyys ja spesifisyys on melko alhainen, ja geneettinen sekvensointi on tomia vievää ja kallista, diagnostisten biomarkkerien parantaminen on kiireellistä.

Uudet menetelmät, kuten massaspektrometria, antavat hyvän mahdollisuuden karakterisoida sairastuneiden patenttien veressä (plasmassa) spesifisiä aineenvaihduntamuutoksia, joiden avulla sairaus voidaan diagnosoida tulevaisuudessa aikaisemmin, korkeammalla herkkyydellä ja spesifisyydellä. Pilottitutkimuksessa NPC509 on tunnistettu herkäksi ja spesifiseksi biomarkkeriksi (kuva 1). Rakennetta ja patofysiologista roolia on selvennettävä edelleen; alustavat tiedot kuitenkin viittaavat siihen, että NPC509 on käyttökelpoinen biomarkkeri NPC:lle. Sen jälkeen, kun NPC509 on vahvistettu NPC:n biomarkkeriksi, NPC509:n kvantifiointi ja validointi syljessä mahdollistaa helpomman havaitsemismenetelmän tulevaisuudessa.

Vaikka NPC on yleisetninen häiriö, tämän autosomaalisesti resessiivisen häiriön esiintyvyys on kohonnut maissa, joissa sukulaisuus on yleisempää. Siksi arvioimme, että joka 400. vastasyntynyt Arabian maissa voi olla kelvollinen sisällyttämiseen NPC-epäilyn vuoksi, kun taas noin joka 2000. vastasyntynyt muissa kuin arabialaisissa maissa voi olla kelvollinen.

Tämän uuden biokemiallisen markkerin validointi sairastuneiden potilaiden verestä (plasmasta) on tutkimuksen tavoitteena.