Biomarker für die Niemann-Pick-Typ-C-Krankheit (BioNPC) (BioNPC)

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPC) ist eine Lipidspeicherkrankheit, die bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen auftreten kann. Neugeborene können Aszites und eine schwere Lebererkrankung durch Infiltration der Leber und/oder Atemstillstand durch Infiltration der Lunge aufweisen. Andere Säuglinge ohne Leber- oder Lungenerkrankung haben Hypotonie und Entwicklungsverzögerung. Die klassische Präsentation tritt in der mittleren bis späten Kindheit mit dem schleichenden Auftreten von Ataxie, vertikaler supranukleärer Blicklähmung (VSGP) und Demenz auf. Dystonie und Krampfanfälle sind häufig. Dysarthrie und Dysphagie werden schließlich behindernd, was eine orale Nahrungsaufnahme unmöglich macht; Der Tod tritt normalerweise im späten zweiten oder dritten Jahrzehnt durch Aspirationspneumonie ein. Erwachsene leiden häufiger unter Demenz oder psychiatrischen Symptomen. Die Diagnose von NPC wird durch biochemische Tests bestätigt, die eine beeinträchtigte Cholesterinveresterung und eine positive Filipin-Färbung in kultivierten Fibroblasten zeigen. Biochemische Tests für den Trägerstatus sind unzuverlässig. Die meisten Personen mit NPC haben NPC1, verursacht durch Mutationen im NPC1-Gen; bei weniger als 20 Personen wurde NPC2 diagnostiziert, verursacht durch Mutationen im NPC2-Gen. Molekulargenetische Tests der NPC1-Gene weisen bei etwa 94 % der Personen mit NPC krankheitsverursachende Mutationen nach. Solche Tests sind klinisch verfügbar.

NPC wird autosomal-rezessiv vererbt. Jedes Geschwisterkind einer betroffenen Person hat eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, betroffen zu sein, eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, ein asymptomatischer Träger zu sein, und eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, nicht betroffen und kein Träger zu sein. Der Phänotyp (d. h. Alter des Auftretens und Schwere der Symptome) trifft in der Regel auf Familien zu. Trägertests bei Risikoverwandten und vorgeburtliche Tests bei Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko sind möglich, wenn die beiden krankheitsverursachenden Mutationen in der Familie identifiziert wurden.

Da der einzige akzeptierte und leicht zugängliche Labortest, die Fillipin-Färbung von Hautfibroblasten, invasiv ist und eine eher geringe Sensitivität und Spezifität aufweist und die genetische Sequenzierung mühsam und teuer ist, besteht ein dringender Bedarf an der Verbesserung diagnostischer Biomarker.

Neue Methoden wie die Massenspektrometrie bieten eine gute Chance, im Blut (Plasma) der betroffenen Patienten spezifische Stoffwechselveränderungen zu charakterisieren, die es ermöglichen, die Krankheit in Zukunft früher, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren. In einer Pilotstudie wurde NPC509 als sensitiver und spezifischer Biomarker identifiziert (Abb. 1). Die Struktur und die pathophysiologische Rolle müssen weiter aufgeklärt werden; jedoch deuten vorläufige Daten darauf hin, dass NPC509 ein möglicher Biomarker für NPC ist. Nach der Verifizierung von NPC509 als Biomarker für NPC wird die Quantifizierung und Validierung von NPC509 im Speichel in Zukunft eine einfachere Nachweismethode ermöglichen.

Obwohl NPC eine panethnische Erkrankung ist, ist die Prävalenz dieser autosomal-rezessiven Erkrankung in Ländern mit einer höheren Blutsverwandtschaftshäufigkeit erhöht. Daher schätzen wir, dass jedes 400. Neugeborene in arabischen Ländern aufgrund eines hochgradigen NPC-Verdachts für eine Aufnahme in Frage kommen könnte, während etwa jedes 2000. Neugeborene in nicht-arabischen Ländern für eine Aufnahme in Frage kommen könnte.

Ziel der Studie ist die Validierung dieses neuen biochemischen Markers aus dem Blut (Plasma) der betroffenen Patienten.