Biomarker voor Niemann Pick Type C-ziekte (BioNPC) (BioNPC)

De ziekte van Niemann-Pick type C (NPC) is een lipidenstapelingsziekte die zich kan voordoen bij zuigelingen, kinderen of volwassenen. Neonaten kunnen zich presenteren met ascites en ernstige leverziekte door infiltratie van de lever en/of respiratoire insufficiëntie door infiltratie van de longen. Andere baby's, zonder lever- of longziekte, hebben hypotonie en ontwikkelingsachterstand. De klassieke presentatie vindt plaats in het midden van de late kindertijd met het verraderlijke begin van ataxie, verticale supranucleaire blikverlamming (VSGP) en dementie. Dystonie en epileptische aanvallen komen vaak voor. Dysartrie en dysfagie worden uiteindelijk invaliderend, waardoor orale voeding onmogelijk wordt; de dood treedt meestal op in het late tweede of derde decennium door aspiratiepneumonie. Volwassenen hebben meer kans op dementie of psychiatrische symptomen. De diagnose van NPC wordt bevestigd door biochemische tests die verminderde cholesterolverestering en positieve filipinekleuring in gekweekte fibroblasten aantonen. Biochemisch testen op dragerschap is onbetrouwbaar. De meeste personen met NPC hebben NPC1, veroorzaakt door mutaties in het NPC1-gen; minder dan 20 personen zijn gediagnosticeerd met NPC2, veroorzaakt door mutaties in het NPC2-gen. Moleculair genetisch testen van de NPC1-genen detecteert ziekteverwekkende mutaties bij ongeveer 94% van de personen met NPC. Dergelijke tests zijn klinisch beschikbaar.

NPC wordt autosomaal recessief overgeërfd. Elke broer of zus van een getroffen persoon heeft een kans van 25% om getroffen te worden, een kans van 50% om een ​​asymptomatische drager te zijn en een kans van 25% om niet-aangetast te zijn en geen drager te zijn. Het fenotype (d.w.z. leeftijd waarop de ziekte begint en de ernst van de symptomen) komt meestal overeen met families. Dragerschapstesten voor risicoverwanten en prenatale testen voor zwangerschappen met een verhoogd risico zijn mogelijk wanneer de twee ziekteverwekkende mutaties in de familie zijn geïdentificeerd.

Aangezien de enige geaccepteerde en gemakkelijk toegankelijke laboratoriumtest, Fillipin-kleuring van huidfibroblasten, invasief is en een vrij lage gevoeligheid en specificiteit heeft en genetische sequentiebepaling tijdrovend en duur is, is er een dringende behoefte aan verbetering van diagnostische biomarkers.

Nieuwe methoden, zoals massaspectrometrie, geven een goede kans om in het bloed (plasma) van getroffen patiënten specifieke metabole veranderingen te karakteriseren die het mogelijk maken om in de toekomst de ziekte eerder te diagnosticeren, met een hogere gevoeligheid en specificiteit. In een pilootstudie is NPC509 geïdentificeerd als een gevoelige en specifieke biomarker (figuur 1). De structuur en pathofysiologische rol zullen nader moeten worden toegelicht; voorlopige gegevens suggereren echter dat NPC509 een haalbare biomarker is voor NPC. Na de verificatie van NPC509 als biomarker voor NPC, zal kwantificering en validatie van NPC509 in speeksel in de toekomst een eenvoudigere detectiemethode mogelijk maken.

Hoewel NPC een pan-etnische aandoening is, is de prevalentie van deze autosomaal-recessieve aandoening verhoogd in landen met een hogere frequentie van bloedverwantschap. Daarom schatten we dat elke 400ste pasgeborene in Arabische landen in aanmerking kan komen voor opname vanwege een ernstige verdenking van NPC, terwijl ongeveer elke 2000ste pasgeborene in niet-Arabische landen in aanmerking kan komen.

De validatie van deze nieuwe biochemische marker uit het bloed (plasma) van de getroffen patiënten is het doel van de studie.