Geenipromoottorin DNA-metylaatiot ja niiden suhteet endofenotyyppeihin skitsofreniapotilailla

Skitsofrenia on vammauttava mielisairaus, josta kärsii noin 1 % maailman väestöstä. Skitsofrenian taustalla olevan riskin perinnöllisyyden yleinen arvio on 68 %. Molekyyliepigeneettiset tutkimukset voivat voittaa perinteisten geneettisten tutkimusten monimutkaisuuden ja tarjota uuden kehyksen skitsofrenian etiologisten tekijöiden etsimiselle.

DNA-metylaatio on esimerkki epigeneettisestä prosessista, joka vaikuttaa geeniekspressioon. Useat kuolemanjälkeiset kokeet ovat havainneet, että lisännyt DNA:n metylaatiota glutamiinihappodekarboksylaasin (GAD67) ja reeliinipromoottorin kohdalla sekä kalvoon sitoutuneen katekoli-O-metyylitransferaasin (MB-COMT) promoottorigeenin hypometylaatiota skitsofreniapotilaiden prefrontaalisessa aivokuoressa.

Koska skitsofreniapotilailta on mahdotonta saada aivokudosta kliinisesti, perifeerisen veren mononukleaarisolu (PBMC) voi osittain edustaa aivojen geenin ilmentymistä. Sen on raportoitu käyttävän PBMC:tä biomarkkereina skitsofrenian epigeneettisille poikkeavuuksille, kuten histonin asetylaatiolle ja metylaatiolle. Tutkijoiden parhaan tietämyksen mukaan skitsofrenian geenipromoottori-DNA-metylaatiopoikkeavuudet ovat rajoittuneet kuolemanjälkeiseen tutkimukseen. Se oikeuttaa DNA-metylaation tutkimisen käyttämällä skitsofrenian PBMC:tä.

Viime aikoina endofenotyyppistrategia on noussut tärkeäksi työkaluksi skitsofrenian geneettisen arkkitehtuurin ymmärtämisessä. Joitakin kognitiivisia toimintoja, kuten tarkkaavaisuutta ja työmuistia (WM), on käytetty ehdokasendofenotyyppeinä skitsofrenian geneettisissä tutkimuksissa. Synkronoitu GABA-neurotransmissio dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa on tarpeen riittävän tarkkaavaisuuden ja työmuistin saamiseksi, mikä viittaa siihen, että GABA-välitteisen eston heikkeneminen prefrontaalisessa aivokuoressa voisi myötävaikuttaa skitsofrenian endofenotyyppien esiintymiseen.