SANGUINATE™:n turvallisuus ja farmakokinetiikka sirppisolutautia (SCD) sairastavilla potilailla
Vaiheen I avoin, sokkoutettu, kerta-annostutkimus SANGUINATE™:n turvallisuuden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi sirppisolutautipotilailla (SCD)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tässä vaiheen I tutkimuksessa testataan kahta annosta SANGUINATE™ aikuisilla, jotka kärsivät kroonisesta sirppisolusairaudesta (SCD). Yhteensä viisitoista (15) potilasta jaetaan SANGUINATE™:n pienen ja suuren annoksen kohortteihin.
Ensimmäiset 8 koehenkilöä saavat tutkimusainetta alhaisena alkuannoksena 160 mg/kg SANGUINATE™:a.
Pienen annoksen kohortin päätyttyä päätutkija, tutkimuspäällikkö ja sponsori (tai nimetty) tarkistavat turvallisuusmuuttujat määrittääkseen edistymisen kohti korkean annoksen kohorttia 320 mg/kg SANGUINATE™ . 7 koehenkilöä otetaan mukaan suuren annoksen kohorttiin. Koehenkilöitä ei kirjata seuraavaan korkeamman annoksen kohorttiin, ennen kuin edellisen annosryhmän annosta pidetään turvallisena ja siedettävänä.
Näytteen koko: Yhteensä 15 potilasta otetaan mukaan tutkimukseen (8 potilasta pienen annoksen kohortissa, 7 potilasta suuren annoksen kohortissa). Kummassakaan kohortissa ylimääräistä osallistujaa ei oteta mukaan ennen kuin aiemmin ilmoittautuneen osallistujan tulokset on tarkistettu.
Annos ja antotapa: SANGUINATE™ on PEGyloitu naudan hemoglobiini (PEG-Hb) CO-muodossa, joka on formuloitu suolaliuokseen (PEG-Hb-CO).
Tutkimuslääke toimitetaan 500 ml:n pussissa, joka on punaisen värinen steriili liuos, joka on valmis infuusiota varten ilman laimentamista tai sekoittamista.
SANGUINATE™ infusoidaan suonensisäisesti 2 tunnin aikana. Tuotteen pitoisuus on 40 mg/ml.
Annostusaikataulu: Tutkimukseen kuuluu kaksi SANGUINATE™-kohorttia:
Pienen annoksen kohortti saa 160 mg/kg; Suuren annoksen kohortti saa 320 mg/kg.
Jokaisen osallistujan laboratorio- ja kliiniset arvioinnit suoritetaan 24 tunnin (+/-1 tunnin) aikana tutkimuslääkkeen annon alkamisesta. Ylimääräistä osallistujaa ei oteta mukaan ennen kunkin kohortin aiemmin ilmoittautuneen osallistujan tulosten turvallisuusarviointia.
Kun pienen annoksen kohortti on saatu päätökseen, päätutkija, tutkimuspäällikkö ja sponsori (tai nimetty) tarkistavat turvallisuustiedot määrittääkseen etenemisen kohti suuren annoksen kohorttia.
Arviot:
Turvallisuus:
Seuraavia arvioita käytetään arvioitaessa SANGUINATE™-annon turvallisuutta:
- haittatapahtumat, vakavat haittatapahtumat
- laboratoriopoikkeavuuksia korkeimman toksisuusasteen mukaan
Täydellinen CBC verihiutaleineen suoritetaan seulonnassa ja päivänä 1 (kun päästään kliiniseen yksikköön ennen annostelua) ja annoksen jälkeen päivinä 2, 3 ja 7. Veren biokemiallinen testi (mukaan lukien amylaasi ja lipaasi) ja virtsaanalyysi mikroskooppinen, suoritetaan seulonnassa ja päivänä 0 (saapuminen), päivänä 1 (6 tuntia infuusion jälkeen) ja päivinä 2, 3, 4, 5 ja 7. Troponiini I -testi (sydämen arviointi) suoritetaan PI:n harkinnan mukaan päivänä 0 (saapuminen), päivänä 1 (perustilanne, 1, 3 ja 6 tuntia infuusion jälkeen) ja päivinä 2, 3, 4, 5 ja 7. Munuaisvauriot arvioidaan virtsan ja seuraavat seerumin kemialliset komponentit: urea typpi, kreatiniini, kreatiniinipuhdistuma, kalium, kloridi, magnesium ja kalsium. Pulssioksimetria ja valtimoverenpaine mitataan päivänä 1 lähtötilanteessa, 5 minuutin välein infuusion aikana, 15 minuutin välein infuusion jälkeen 1 tunnin ajan ja sen jälkeen 15 minuutin välein, kunnes arvot palaavat lähtötasolle. Jatkuva 3-kytkentäinen EKG-seuranta suoritetaan päivänä 1 15 minuuttia ennen infuusiota 1 tuntiin infuusion jälkeen ja sen jälkeen, kunnes parametrit palaavat lähtötasolle. 12-kytkentäinen EKG tallennetaan seulonnassa päivänä 1 (perustilanne, välittömästi infuusion jälkeen, 10 tuntia infuusion jälkeen) ja päivinä 2, 3 ja 7.
Farmakokinetiikka:
Kuvaavia tilastoja (N, keskiarvo, keskihajonta, keskiarvon standardivirhe, CV, mediaani, minimi ja maksimi) käytetään yhteenvetona kerta-annoksen seerumin SANGUINATE™-pitoisuustiedoista kussakin suunnitellussa näytteenottoajankohdassa molemmissa hoitoryhmissä. Sarjaverinäytteet farmakokineettistä analyysiä varten kerätään ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 ja 96 tunnin kuluttua infuusion alkamisesta. Plasma analysoi Prolongilla SANGUINATE™-pitoisuudet.
Farmakokineettisen analyysin verikokeen suorittamiseen tarvittava veritilavuus on 5 ml kullakin keräyshetkellä.
Turvallisuusanalyysit suoritetaan ja kaikki haittatapahtumat ja poikkeavat laboratorioarvot arvioidaan toimitettavan vakioluokitusjärjestelmän mukaisesti. Kaikki turvallisuusanalyysit tehdään hoitotarkoituksessa (kaikki potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen ja joilla on vähintään yksi lähtötilanteen jälkeinen turvallisuusmittaus). Kaikki tiedot ilmoitetaan yksittäisissä potilasluetteloissa.
Ei-osastollisia farmakokineettisiä menetelmiä käytetään SANGUINATE™:n farmakokineettisten parametrien arvioiden määrittämiseen, joihin kuuluvat Cmax, Cmin, tmax, AUC 0->t, AUC 0 ->, t 1/2, CL/F ja kumulaatioindeksi. vakaassa tilassa.
Varoituslauseke: Koehenkilöille on kerrottava, että he voivat saada joko pienen tai suuren annoksen SANGUINATE™-lääkettä ja että SANGUINATE™:n ei ole osoitettu olevan tehokas ja turvallinen ihmisille.
Mahdolliset riskit ja sivuvaikutukset:
Minkä tahansa lääkkeen fyysisestä suonensisäisestä antamisesta voi aiheutua mahdollisia sivuvaikutuksia, kuten pistelyä, epämukavuutta, verenvuotoa, mustelmia, ihon punoitusta tai turvotusta tunkeutumis- ja infuusiokohdassa.
Naudan hemoglobiini saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita, vaikka SANGUINATE™ on suunniteltu erityisesti vähentämään tällaisten oireiden todennäköisyyttä. SANGUINATE™-allergisilla henkilöillä voi kohdata oireita:
- Paikalliset ihoreaktiot, kuten nykäisy- ja ihoreaktiot, ja paikalliset verisuonireaktiot, kuten flebiitti.
- Vinkuva hengenahdistus 1-7 tuntia annon jälkeen
- Astmaattisten oireiden lisääntyminen.
- Harvoin voi esiintyä anafylaktisia vasteita.
SANGUINATE™:n valmistukseen käytetty naudan hemoglobiini on puhdistettu virusten inaktivoimiseksi ja vieraiden proteiinien poistamiseksi. BSE/TSE-riskiä ei tunneta.
Opintotyyppi
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Haifa, Israel
- Rambam Health Care Campus
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Kelpoisuusvaatimukset:
Sirppisolupotilaat otetaan mukaan ja valitaan seuraavien perusteella:
Sisällytä:
- Potilaiden on ymmärrettävä ja oltava halukkaita antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimusmenettelyjä tai arviointeja ja oltava valmiita noudattamaan kaikkia tutkimusaikatauluja ja -vaatimuksia.
- Hb-tasot: > 6 gr/dl - <10 gr/dl;
- Ikä: > 18 - 65 vuotta;
- painoindeksi ≥20 ja ≤30 kg/m2;
- Dokumentoitu 12-kytkentäinen EKG, jossa ei ole kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia, tutkijan määrittämänä;
- Lisääntymiskykyisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti (β-HCG) seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaustesti päivänä 0 ennen annostelua. Naispuolisten koehenkilöiden on myös oltava ei-imettäviä;
- Riittävä laskimopääsy ja voi saada suonensisäisiä infuusioita;
- Päivystyssairaalahoitojen esiintymistiheys < 6x/v SCD-kiputapahtumien vuoksi, jotka on dokumentoitu "sairauksien historiassa".
Poissulkeminen:
- Tutkijan lääketieteellisen mielipiteen mukaan potilas ei ole sopiva ehdokas;
- potilas on saanut tartunnan;
- Potilas on kuumeinen;
- Potilaalla on akuutti rintasyndrooma tai dokumentoitu sirppisolukriisi;
- Potilas, jonka hemoglobiini on yli 10 g/dl tai alle 6 g/dl
- Jos nainen, raskaana tai imettävä;
- Kliinisesti merkittävä sairaus historian tutkijan määrittämänä;
- Aiempi allergia tai vakava allerginen reaktio, jonka tutkija pitää kliinisesti merkittävänä;
- Fyysinen tutkimus tai 12-kytkentäisen EKG:n tulos/tulokset, jotka tutkija pitää kliinisesti merkittävinä;
- saanut tai aikoo saada rokotuksen kahden viikon aikana ennen annosta tai milloin tahansa tutkimukseen osallistumisen aikana;
- Ei pysty noudattamaan tutkimukseen osallistumista, protokollamenettelyjä tai muita tutkimusvaatimuksia;
- Päivystyssairaalahoitojen tiheys > 6x/v SCD-kiputapahtumien vuoksi;
- Potilaalla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö;
- Potilaalla on vaikea keuhkoverenpainetauti (indeksi > 3 metriä sekunnissa dokumentoidun Ekokardiografin perusteella);
- Mikä tahansa historiallinen merkittävä sydän-, munuais-, neurologinen, aineenvaihdunta-, keuhko-, maha-suolikanavan, krooninen maksasairaus tai mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan arvion mukaan häiritsisi tutkimusta tai hämmentää tuloksia;
- Seulontalaboratorion tulos, joka osoittaa HIV-positiivisuuden tai jolla on aiemmin diagnosoitu AIDS, AIDSiin liittyvä kompleksi tai muu immuunipuutos;
- Seulontalaboratoriotulos, joka osoittaa serologisen positiivisuuden hepatiitti C -vasta-aineiden tai hepatiitti B -pinta-antigeenien suhteen, ellei dokumentoitu rokotus selitä sitä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Pieniannos SANGUINATE™
160 mg/kg SANGUINATE™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) OTA koostuu kolmesta osasta, polyetyleeniglykolista, bHb:stä ja hiilimonoksidista, jotka toimivat tietyllä tavalla edistäen hapen kulkeutumista kudokseen. SANGUINATE™ ei kehitetty käytettäväksi verenkorvikkeena. Se on sen sijaan hapensiirtoaine, joka on tarkoitettu toimittamaan ja vapauttamaan happea hypoksisiin kudoksiin. |
|
Suuri annos SANGUINATE™
320 mg/kg SANGUINATE™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) OTA koostuu kolmesta osasta, polyetyleeniglykolista, bHb:stä ja hiilimonoksidista, jotka toimivat tietyllä tavalla edistäen hapen kulkeutumista kudokseen. SANGUINATE™ ei kehitetty käytettäväksi verenkorvikkeena. Se on sen sijaan hapensiirtoaine, joka on tarkoitettu toimittamaan ja vapauttamaan happea hypoksisiin kudoksiin. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioi kahden annoksen SANGUINATE™-hoidon turvallisuus ja siedettävyys sirppisolusairauspotilailla
Aikaikkuna: 7 päivää
|
Seuraavia arvioita käytetään arvioitaessa SANGUINATE™-annon turvallisuutta:
|
7 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määritä SANGUINATE™:n plasman farmakokineettinen (PK) profiili sirppisolusairauspotilailla. Saadun hoidon keskiarvot lasketaan seuraaville PEGyloidun naudan hemoglobiinin PK-parametreille:
Aikaikkuna: 7 päivää
|
|
7 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Acharya AS, Intaglietta M., Tsai AG, Malavalli A., Vandegriff K., Winslow RM, Smith PK, Friedman JM, and Manjula BN. Enhanced molecular volume of conservatively PEGylated Hb: (SP-PEG5K).sub.6-HbA is non-hypertensive. Artificial cells, Blood Subs. Biotechnol. 2005; 33: 239-255 Atochin DN, Wang A., Liu VW, Critchlow JD, Dantas AP, Looft-Wilson R., Murata T., Salomone S., Shin HK, Ayata, C., Moskowitz MA, Michel T., Sessa WC, Huang PL. The phosphorylation state of eNOS modulates vascular reactivity and outcome of cerebral ischemia in vivo. J Clin Invest. 2007 Jul; 117(7):1961-7. Cao S., Wang L-C, Kwansa, H., Roman RJ, Harder DR, Koehler RC. Endothelin rather than 20-HETE contributes to loss of pial arteriolar dilation during focal cerebral ischemia without polymeric hemoglobin transfusion. Am J Physiol Regulatory Integr ative Comp Physiol. 2009 May; 296(5):R1412-8. Castro O, Management of Sickle Cell Disease: Recent advances and controversies. Brit J. of Hematology. 1999 Oct; 2-11 Conover CD, Linberg R., Shum KL, Shorr RG. The ability of polyethylene glycol conjugated bovine hemoglobin (PEG-Hb) to adequately deliver oxygen in both exchange transfusion and top-loaded rat models. Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1999; 27:93-107 Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Burch JM, Haenel JB, Garcia J., DeWoskin R, Moss GS: The first randomized trial of human polymerized hemoglobin as a blood substitute in acute trauma and emergent surgery. J Am Coll Surg. 1998;187:113-120. Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Ness PM, Norris EJ, Carson JL, Hides GA, Freeman IH, DeWoskin R., Moss GS: The life-sustaining capacity of human polymerized hemoglobin when red cells might be unavailable. J Am Coll Surg 2002; 195:445-52; discussion 452-5 Koehler RC, Traystman RJ. Cerebrovascular effects of carbon monoxide. Antioxidants and Redox Signaling 4: 279-290, 2002
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- SCIL-SANG-001
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .