Sikkerhet og farmakokinetikk til SANGUINATE™ hos pasienter med sigdcellesykdom (SCD)

Denne fase I-studien vil teste to doser SANGUINATE™ hos voksne personer som lider av kronisk sigdcellesykdom (SCD). Totalt femten (15) pasienter vil bli tildelt lav- og høydose-kohortene av SANGUINATE™.

De første 8 forsøkspersonene vil motta studiemidlet i en initial lav dose på 160 mg/kg SANGUINATE™.

Etter fullføring av lavdose-kohorten, vil sikkerhetsvariabler gjennomgås av hovedetterforskeren, studielederen og sponsoren (eller utpekt) for å bestemme progresjonen mot administrering av en høydose-kohort på 320 mg/kg SANGUINATE™ . 7 forsøkspersoner vil bli registrert i høydosekohorten. Forsøkspersoner vil ikke bli registrert i neste høyere dosekohort før dosen i den foregående dosegruppen anses som trygg og tolererbar.

Prøvestørrelse: Totalt 15 pasienter vil bli registrert i studien (8 pasienter i lavdose-kohorten, 7 pasienter i høydose-kohorten). I begge kohorter vil ikke en ekstra deltaker bli registrert før sikkerhetsgjennomgang av resultatene til den tidligere påmeldte deltakeren.

Dose og administrasjonsmåte: SANGUINATE™ er PEGylert bovint hemoglobin (PEG-Hb) i CO-form formulert i saltvann (PEG-Hb-CO).

Studiemedikamentet leveres i en 500 ml pose som er en steril rød oppløsning klar for infusjon uten fortynning eller blanding.

SANGUINATE™ vil bli infundert intravenøst ​​over 2 timer. Konsentrasjonen av produktet er 40 mg/ml.

Doseringsplan: Studien vil inkludere to kohorter av SANGUINATE™:

Lavdose-kohorten vil motta 160 mg/kg; Høydose-kohorten vil motta 320 mg/kg.

Laboratorie- og kliniske vurderinger av hver deltaker vil bli utført i løpet av 24 timer (+/-1 time) etter starten av studiemedikamentadministrasjonen. En ekstra deltaker vil ikke bli registrert før sikkerhetsgjennomgang av resultatene til den tidligere påmeldte deltakeren i hver kohort.

Etter fullføring av lavdose-kohorten, vil sikkerhetsdata bli gjennomgått av hovedetterforsker, studieleder og sponsoren (eller utpekt) for å bestemme progresjonen mot administrering av en høydose-kohort.

Vurderinger:

Sikkerhet:

Følgende vurderinger vil bli brukt for å evaluere sikkerheten ved administrering av SANGUINATE™:

• uønskede hendelser, alvorlige uønskede hendelser
• laboratorieavvik etter høyeste toksisitetsgrad

En komplett CBC med blodplater vil bli utført ved screening og dag 1 (ved innleggelse til klinisk enhet før dosering), og etter dose på dag 2, 3 og 7. Blodbiokjemitesting (inkludert amylase og lipase), og urinanalyse med mikroskopisk, vil bli utført ved screening og dag 0 (innleggelse), på dag 1 (6 timer etter infusjon) og på dag 2, 3, 4, 5 og 7. Troponin I-testing (hjertevurdering) vil bli utført på kl. skjønn av PI på dag 0 (innleggelse), på dag 1 (baseline, 1, 3 og 6 timer etter infusjon) og på dag 2, 3, 4, 5 og 7. Nyreskade vil bli vurdert via urinanalyse og følgende serumkjemikomponenter: ureanitrogen, kreatinin, kreatininclearance, kalium, klorid, magnesium og kalsium. Pulsoksymetri og arterielt blodtrykk vil bli målt på dag 1 ved baseline, hvert 5. minutt under infusjon, hvert 15. minutt etter infusjon i 1 time, og hvert 15. minutt deretter til verdiene går tilbake til baseline. Kontinuerlig 3-avlednings EKG-overvåking vil bli utført på dag 1 fra 15 minutter før infusjon til 1 time etter infusjon og etterpå til parameterne går tilbake til baseline. 12-avlednings-EKG vil bli fanget ved screening, dag 1 (grunnlinje, umiddelbart etter infusjon, 10 timer etter infusjon), og dag 2, 3 og 7.

Farmakokinetikk:

Beskrivende statistikk (N, gjennomsnitt, standardavvik, standardfeil for gjennomsnitt, CV, median, minimum og maksimum) vil bli brukt for å oppsummere enkeltdose serum SANGUINATE™ konsentrasjonsdata ved hvert planlagt prøvetakingstidspunkt for begge behandlingskohortene. Serieblodprøver for farmakokinetisk analyse vil bli tatt før dose og 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 og 96 timer fra infusjonsstart. Plasma vil bli analysert av Prolong for konsentrasjoner av SANGUINATE™.

Blodvolumet som kreves for å utføre blodprøven for farmakokinetisk analyse er 5 ml ved hvert innsamlingstidspunkt.

Sikkerhetsanalyser vil bli utført og alle uønskede hendelser og unormale laboratorieverdier vil bli vurdert i henhold til et standard graderingssystem som vil bli gitt. Alle sikkerhetsanalyser vil bli utført med den hensikt å behandle populasjonen (alle pasienter har mottatt minst én dose og har minst én sikkerhetsmåling etter baseline). Alle data vil bli rapportert i individuelle pasientlister.

Ikke-kompartmentelle farmakokinetiske metoder vil bli brukt for å bestemme de farmakokinetiske parameterestimatene for SANGUINATE™, som vil inkludere Cmax, Cmin, tmax, AUC 0->t, AUC 0 -> , t 1/2, CL/F og akkumuleringsindeks i steady state.

Forsiktighetserklæring: Forsøkspersonene må informeres om at de kan få enten lav eller høy dose av medikamentet SANGUINATE™ og at SANGUINATE™ ikke har vist seg å være effektivt og trygt hos mennesker.

Mulige risikoer og bivirkninger:

Det er potensielle bivirkninger som følge av fysisk intravenøs administrering av et hvilket som helst medikament som svie, ubehag, blødning, blåmerker, erytem eller ødem i huden på penetrerings- og infusjonsstedet.

Bovint hemoglobin har potensial til å indusere allergiske reaksjoner, selv om SANGUINATE™ er utviklet spesielt for å redusere sannsynligheten for slike symptomer. Symptomer som kan oppstå hos SANGUINATE™-allergiske personer inkluderer:

• Lokale hudreaksjoner som f.eks. flebitt-reaksjon og lokale vaskulære reaksjoner som flebitt.
• Pustepustethet 1-7 timer etter administrering
• En økning i astmatiske symptomer.
• I sjeldne tilfeller kan det oppstå anafylaktiske reaksjoner.

Det bovine hemoglobinet som brukes til fremstilling av SANGUINATE™ har blitt renset for å inaktivere virus og fjerne fremmede proteiner. Det er ingen kjent risiko for BSE/TSE.