Bezpečnost a farmakokinetika SANGUINATE™ u pacientů se srpkovitou anémií (SCD).

Tato studie fáze I bude testovat dvě dávky SANGUINATE™ u dospělých pacientů trpících chronickou srpkovitou anémií (SCD). Celkem patnáct (15) pacientů bude přiřazeno do kohort s nízkou a vysokou dávkou SANGUINATE™.

Prvních 8 subjektů dostane studijní činidlo v počáteční nízké dávce 160 mg/kg SANGUINATE™.

Po dokončení kohorty s nízkou dávkou budou bezpečnostní proměnné přezkoumány hlavním zkoušejícím, vedoucím studie a sponzorem (nebo pověřenou osobou), aby se určil postup směrem k podávání vysoké dávky kohorty 320 mg/kg SANGUINATE™ . Do kohorty s vysokou dávkou bude zařazeno 7 subjektů. Subjekty nebudou zařazeny do následující kohorty s vyšší dávkou, dokud nebude dávka v předchozí dávkové skupině považována za bezpečnou a tolerovatelnou.

Velikost vzorku: Do studie bude zahrnuto celkem 15 pacientů (8 pacientů v kohortě s nízkou dávkou, 7 pacientů v kohortě s vysokou dávkou). V obou kohortách by nebyl zapsán další účastník před bezpečnostní kontrolou výsledků dříve zapsaného účastníka.

Dávka a způsob podání: SANGUINATE™ je PEGylovaný hovězí hemoglobin (PEG-Hb) ve formě CO formulovaný ve fyziologickém roztoku (PEG-Hb-CO).

Studovaný lék je dodáván v 500 ml vaku, což je sterilní roztok červené barvy připravený k infuzi bez jakéhokoli ředění nebo míchání.

SANGUINATE™ bude podáván intravenózní infuzí po dobu 2 hodin. Koncentrace produktu je 40 mg/ml.

Dávkovací schéma: Studie bude zahrnovat dvě kohorty SANGUINATE™:

Skupina s nízkou dávkou bude dostávat 160 mg/kg; Skupina s vysokou dávkou bude dostávat 320 mg/kg.

Laboratorní a klinická hodnocení každého účastníka budou provedena během 24 hodin (+/-1 hodina) po začátku podávání studovaného léčiva. Další účastník by nebyl zapsán před bezpečnostní kontrolou výsledků dříve přihlášeného účastníka v každé kohortě.

Po dokončení kohorty s nízkou dávkou budou bezpečnostní údaje zkontrolovány hlavním zkoušejícím, vedoucím studie a sponzorem (nebo pověřenou osobou), aby se určil postup směrem k podávání kohorty s vysokou dávkou.

Hodnocení:

Bezpečnost:

K hodnocení bezpečnosti podávání SANGUINATE™ budou použita následující hodnocení:

• nežádoucí příhody, závažné nežádoucí příhody
• laboratorní abnormality podle nejvyššího stupně toxicity

Kompletní CBC s krevními destičkami bude proveden při screeningu a 1. den (po přijetí na klinickou jednotku před podáním dávky) a po dávce ve dnech 2, 3 a 7. Biochemické vyšetření krve (včetně amylázy a lipázy) a analýza moči mikroskopické, budou provedeny při screeningu a 0. den (přijetí), 1. den (6 hodin po infuzi) a 2., 3., 4., 5. a 7. den. Testování troponinu I (kardiologické hodnocení) bude provedeno v uvážení PI v den 0 (přijetí), v den 1 (základní stav, 1, 3 a 6 hodin po infuzi) a ve dnech 2, 3, 4, 5 a 7. Renální poškození bude hodnoceno pomocí analýzy moči a následující chemické složky séra: močovinový dusík, kreatinin, clearance kreatininu, draslík, chlorid, hořčík a vápník. Pulzní oxymetrie a arteriální krevní tlak budou měřeny 1. den na začátku, každých 5 minut během infuze, každých 15 minut po infuzi po dobu 1 hodiny a poté každých 15 minut, dokud se hodnoty nevrátí na výchozí hodnotu. Kontinuální monitorování 3svodového EKG bude prováděno v den 1 od 15 minut před infuzí do 1 hodiny po infuzi a poté, dokud se parametry nevrátí na výchozí hodnotu. 12svodové EKG bude zachyceno při screeningu, 1. den (základní stav, bezprostředně po infuzi, 10 hodin po infuzi) a 2., 3. a 7. den.

Farmakokinetika:

Popisné statistiky (N, průměr, směrodatná odchylka, směrodatná chyba průměru, CV, medián, minimum a maximum) budou použity pro shrnutí údajů o koncentraci jedné dávky v séru SANGUINATE™ v každém plánovaném časovém bodě odběru vzorků pro obě kohorty. Sériové vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu budou odebrány před podáním dávky a 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 a 96 hodin od začátku infuze. Plazma bude analyzována pomocí Prolong na koncentrace SANGUINATE™.

Objem krve potřebný k provedení krevního testu pro farmakokinetickou analýzu je 5 ml v každém časovém bodě odběru.

Budou provedeny bezpečnostní analýzy a všechny nežádoucí příhody a abnormální laboratorní hodnoty budou posouzeny podle standardního systému hodnocení, který bude poskytnut. Všechny bezpečnostní analýzy budou provedeny na populaci se záměrem léčit (všichni pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku a měli alespoň jedno měření bezpečnosti po základním stavu). Všechny údaje budou uvedeny v jednotlivých seznamech pacientů.

Nekompartmentové farmakokinetické metody budou použity ke stanovení odhadů farmakokinetických parametrů SANGUINATE™, které budou zahrnovat Cmax, Cmin, tmax, AUC 0->t, AUC 0 ->, t 1/2, CL/F a index akumulace. v ustáleném stavu.

Preventivní prohlášení: Subjekty musí být informovány, že mohou dostat buď nízkou nebo vysokou dávku léku SANGUINATE™ a že nebylo prokázáno, že SANGUINATE™ je účinný a bezpečný u lidí.

Možná rizika a vedlejší účinky:

Existují potenciální vedlejší účinky vyplývající z fyzického intravenózního podání jakéhokoli léku, jako je píchání, nepohodlí, krvácení, modřiny, erytém nebo edém kůže v místě průniku a infuze.

Hovězí hemoglobin má potenciál vyvolat alergické reakce, ačkoli SANGUINATE™ je navržen speciálně pro snížení pravděpodobnosti takových příznaků. Příznaky, které se mohou vyskytnout u osob alergických na SANGUINATE™, zahrnují:

• Lokální kožní reakce, jako je reakce na pupínky a vzplanutí a místní vaskulární reakce, jako je flebitida.
• Sípavá dušnost 1-7 hodin po podání
• Nárůst astmatických příznaků.
• Vzácně se lze setkat s anafylaktickými reakcemi.

Hovězí hemoglobin používaný k výrobě SANGUINATE™ byl purifikován, aby inaktivoval viry a odstranil cizí proteiny. Není známo žádné riziko BSE/TSE.