Sikkerhed og farmakokinetik af SANGUINATE™ hos patienter med seglcellesygdom (SCD)

Dette fase I-forsøg vil teste to doser SANGUINATE™ hos voksne forsøgspersoner, der lider af kronisk seglcellesygdom (SCD). I alt femten (15) patienter vil blive tildelt lav- og højdosis-kohorter af SANGUINATE™.

De første 8 forsøgspersoner vil modtage undersøgelsesmidlet i en indledende lav dosis på 160 mg/kg SANGUINATE™.

Efter afslutning af lavdosis-kohorten vil sikkerhedsvariabler blive gennemgået af den primære efterforsker, undersøgelseslederen og sponsoren (eller den udpegede) for at bestemme progressionen hen imod administration af en højdosis-kohorte på 320 mg/kg SANGUINATE™ . 7 forsøgspersoner vil blive tilmeldt højdosis-kohorten. Forsøgspersoner vil ikke blive inkluderet i den næste højere dosiskohorte, før dosen i den foregående dosisgruppe anses for sikker og tolerabel.

Prøvestørrelse: I alt 15 patienter vil blive inkluderet i undersøgelsen (8 patienter i lavdosis-kohorten, 7 patienter i højdosis-kohorten). I begge kohorter ville en yderligere deltager ikke blive tilmeldt før sikkerhedsgennemgang af resultaterne fra den tidligere tilmeldte deltager.

Dosis og indgivelsesmåde: SANGUINATE™ er PEGyleret bovint hæmoglobin (PEG-Hb) i CO-formen formuleret i saltvand (PEG-Hb-CO).

Studielægemidlet leveres i en 500 ml pose, som er en steril opløsning i rød farve, klar til infusion uden fortynding eller blanding.

SANGUINATE™ vil blive infunderet intravenøst ​​over 2 timer. Koncentrationen af ​​produktet er 40 mg/ml.

Doseringsplan: Studiet vil omfatte to kohorter af SANGUINATE™:

Lavdosis-kohorten vil modtage 160 mg/kg; Højdosis-kohorten vil modtage 320 mg/kg.

Laboratorie- og kliniske vurderinger af hver deltager vil blive udført i løbet af 24 timer (+/-1 time) efter påbegyndelsen af ​​studiets lægemiddeladministration. En yderligere deltager ville ikke blive tilmeldt før sikkerhedsgennemgang af resultaterne af den tidligere tilmeldte deltager i hver kohorte.

Efter afslutning af lavdosis-kohorten vil sikkerhedsdata blive gennemgået af den primære investigator, undersøgelseslederen og sponsoren (eller den udpegede) for at bestemme progressionen hen imod administration af en højdosis-kohorte.

Vurderinger:

Sikkerhed:

Følgende vurderinger vil blive brugt til at evaluere sikkerheden ved administration af SANGUINATE™:

• bivirkninger, alvorlige bivirkninger
• laboratorieabnormiteter efter højeste toksicitetsgrad

En komplet CBC med blodplader vil blive udført ved screening og dag 1 (ved indlæggelse på den kliniske enhed før dosering), og efter dosis på dag 2, 3 og 7. Blodbiokemisk test (inklusive amylase og lipase) og urinanalyse med mikroskopisk, vil blive udført ved screening og dag 0 (indlæggelse), på dag 1 (6 timer efter infusion) og på dag 2, 3, 4, 5 og 7. Troponin I-test (hjertevurdering) vil blive udført på kl. skøn af PI på dag 0 (indlæggelse), på dag 1 (baseline, 1, 3 og 6 timer efter infusion) og på dag 2, 3, 4, 5 og 7. Nyreskade vil blive vurderet via urinanalyse og følgende serumkemikomponenter: urinstofnitrogen, kreatinin, kreatininclearance, kalium, chlorid, magnesium og calcium. Pulsoximetri og arterielt blodtryk vil blive målt på dag 1 ved baseline, hvert 5. minut under infusion, hvert 15. minut efter infusion i 1 time og hvert 15. minut derefter, indtil værdierne vender tilbage til baseline. Kontinuerlig 3-aflednings EKG-monitorering vil blive udført på dag 1 fra 15 minutter før infusion til 1 time efter infusion og derefter, indtil parametrene vender tilbage til baseline. 12-aflednings-EKG vil blive opfanget ved screening, dag 1 (baseline, umiddelbart efter infusion, 10 timer efter infusion) og dag 2, 3 og 7.

Farmakokinetik:

Beskrivende statistik (N, gennemsnit, standardafvigelse, standardfejl for middelværdi, CV, median, minimum og maksimum) vil blive brugt til at opsummere enkeltdosis serum SANGUINATE™-koncentrationsdata ved hvert planlagt prøveudtagningstidspunkt for begge behandlingskohorter. Serieblodprøver til farmakokinetisk analyse vil blive indsamlet før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 og 96 timer fra starten af ​​infusionen. Plasma vil blive analyseret af Prolong for koncentrationer af SANGUINATE™.

Det nødvendige blodvolumen til at udføre blodprøven til farmakokinetisk analyse er 5 ml ved hvert indsamlingstidspunkt.

Sikkerhedsanalyser vil blive udført, og alle uønskede hændelser og unormale laboratorieværdier vil blive vurderet i henhold til et standardklassificeringssystem, der vil blive leveret. Alle sikkerhedsanalyser vil blive udført med henblik på at behandle populationen (alle patienter har modtaget mindst én dosis og har mindst én post-baseline sikkerhedsmåling). Alle data vil blive rapporteret i individuelle patientlister.

Ikke-kompartmentelle farmakokinetiske metoder vil blive brugt til at bestemme de farmakokinetiske parameterestimater for SANGUINATE™, som vil omfatte Cmax, Cmin, tmax, AUC 0->t, AUC 0 -> t 1/2, CL/F og akkumuleringsindeks ved steady state.

Sikkerhedserklæring: Forsøgspersoner skal informeres om, at de kan modtage enten lav eller høj dosis af lægemidlet SANGUINATE™, og at SANGUINATE™ ikke er bevist at være effektivt og sikkert hos mennesker.

Mulige risici og bivirkninger:

Der er potentielle bivirkninger som følge af den fysiske intravenøse administration af et hvilket som helst lægemiddel, såsom svien, ubehag, blødning, blå mærker, erytem eller ødem i huden på stedet for indtrængning og infusion.

Bovint hæmoglobin har potentiale til at fremkalde allergiske reaktioner, selvom SANGUINATE™ er designet specifikt til at reducere sandsynligheden for sådanne symptomer. Symptomer, der kan opstå hos SANGUINATE™-allergiske personer, omfatter:

• Lokale hudreaktioner såsom en wheal og flare respons og lokale vaskulære reaktioner såsom flebitis.
• Hvæsende åndenød 1-7 timer efter administration
• En stigning i astmatiske symptomer.
• Sjældent kan der opstå anafylaktiske reaktioner.

Det bovine hæmoglobin, der anvendes til fremstilling af SANGUINATE™, er blevet renset for at inaktivere vira og fjerne fremmede proteiner. Der er ingen kendt risiko for BSE/TSE.