Innocuité et pharmacocinétique de SANGUINATE™ chez les patients atteints de drépanocytose (SCD)
Une étude de phase I ouverte, sans insu, à dose unique pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de SANGUINATE™ chez les patients atteints de drépanocytose (SCD)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Cet essai de phase I testera deux doses de SANGUINATE™ chez des sujets adultes souffrant de drépanocytose chronique (SCD). Un total de quinze (15) patients seront affectés aux cohortes à faible et forte dose de SANGUINATE™.
Les 8 premiers sujets recevront l'agent de l'étude à une faible dose initiale de 160 mg/kg de SANGUINATE™.
À la fin de la cohorte à faible dose, les variables de sécurité seront examinées par l'investigateur principal, le responsable de l'étude et le promoteur (ou la personne désignée) afin de déterminer la progression vers l'administration d'une cohorte à dose élevée de 320 mg/kg de SANGUINATE™ . 7 sujets seront inscrits dans la cohorte à forte dose. Les sujets ne seront pas inscrits dans la prochaine cohorte à dose plus élevée tant que la dose du groupe de dose précédent n'aura pas été jugée sûre et tolérable.
Taille de l'échantillon : 15 patients au total seront inscrits à l'étude (8 patients dans la cohorte à faible dose, 7 patients dans la cohorte à forte dose). Dans les deux cohortes, un participant supplémentaire ne serait pas inscrit avant l'examen de l'innocuité des résultats du participant précédemment inscrit.
Dose et mode d'administration : SANGUINATE™ est de l'hémoglobine bovine pégylée (PEG-Hb) sous forme CO formulée dans une solution saline (PEG-Hb-CO).
Le médicament à l'étude est fourni dans une poche de 500 mL qui est une solution stérile de couleur rouge prête pour la perfusion sans aucune dilution ni mélange.
SANGUINATE™ sera perfusé par voie intraveineuse pendant 2 heures. La concentration du produit est de 40 mg/ml.
Schéma posologique : L'étude comprendra deux cohortes de SANGUINATE™ :
La cohorte à faible dose recevra 160 mg/kg ; La cohorte à dose élevée recevra 320 mg/kg.
Les évaluations de laboratoire et cliniques de chaque participant seront effectuées pendant 24 heures (+/-1 heure) après le début de l'administration du médicament à l'étude. Un participant supplémentaire ne serait pas inscrit avant l'examen de l'innocuité des résultats du participant précédemment inscrit dans chaque cohorte.
À la fin de la cohorte à faible dose, les données de sécurité seront examinées par l'investigateur principal, le responsable de l'étude et le promoteur (ou la personne désignée) afin de déterminer la progression vers l'administration d'une cohorte à forte dose.
Évaluations :
Sécurité:
Les évaluations suivantes seront utilisées pour évaluer la sécurité de l'administration de SANGUINATE™ :
- événements indésirables, événements indésirables graves
- anomalies de laboratoire par degré de toxicité le plus élevé
Un CBC complet avec plaquettes sera effectué lors du dépistage et du jour 1 (à l'admission à l'unité clinique avant le dosage), et après la dose les jours 2, 3 et 7. Tests de biochimie sanguine (y compris l'amylase et la lipase) et analyse d'urine avec microscopique, sera effectué au dépistage et au jour 0 (admission), au jour 1 (6 heures après la perfusion) et aux jours 2, 3, 4, 5 et 7. Le test de la troponine I (évaluation cardiaque) sera effectué au à la discrétion du PI au jour 0 (admission), au jour 1 (ligne de base, 1, 3 et 6 heures après la perfusion) et aux jours 2, 3, 4, 5 et 7. Les lésions rénales seront évaluées par analyse d'urine et composants chimiques sériques suivants : azote uréique, créatinine, clairance de la créatinine, potassium, chlorure, magnésium et calcium. L'oxymétrie de pouls et la pression artérielle seront capturées le jour 1 au départ, toutes les 5 minutes pendant la perfusion, toutes les 15 minutes après la perfusion pendant 1 heure et toutes les 15 minutes par la suite jusqu'à ce que les valeurs reviennent à la ligne de base. Une surveillance ECG continue à 3 dérivations sera effectuée le jour 1 de 15 minutes avant la perfusion jusqu'à 1 heure après la perfusion et ensuite jusqu'à ce que les paramètres reviennent à la ligne de base. L'ECG à 12 dérivations sera capturé lors du dépistage, le jour 1 (ligne de base, immédiatement après la perfusion, 10 heures après la perfusion) et les jours 2, 3 et 7.
Pharmacocinétique :
Des statistiques descriptives (N, moyenne, écart type, erreur type de la moyenne, CV, médiane, minimum et maximum) seront utilisées pour résumer les données de concentration sérique d'une dose unique de SANGUINATE™ à chaque moment d'échantillonnage prévu pour les deux cohortes de traitement. Des échantillons de sang en série pour l'analyse pharmacocinétique seront prélevés avant la dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 et 96 heures après le début de la perfusion. Le plasma sera analysé par Prolong pour les concentrations de SANGUINATE™.
Le volume sanguin requis pour effectuer le test sanguin pour l'analyse pharmacocinétique est de 5 ml à chaque point de prélèvement.
Des analyses de sécurité seront effectuées et tous les événements indésirables et valeurs de laboratoire anormales seront évalués selon un système de notation standard qui sera fourni. Toutes les analyses de sécurité seront effectuées sur la population en intention de traiter (tous les patients ayant reçu au moins une dose et ayant au moins une mesure de sécurité post-inclusion). Toutes les données seront rapportées dans des listes individuelles de patients.
Des méthodes pharmacocinétiques non compartimentées seront utilisées pour déterminer les estimations des paramètres pharmacocinétiques de SANGUINATE™, qui comprendront Cmax, Cmin, tmax, AUC 0->t, AUC 0 -> , t 1/2, CL/F et indice d'accumulation à l'état d'équilibre.
Déclaration de précaution : Les sujets doivent être informés qu'ils peuvent recevoir une dose faible ou élevée de médicament SANGUINATE™ et qu'il n'a pas été prouvé que SANGUINATE™ est efficace et sûr chez l'homme.
Risques et effets secondaires possibles :
Il existe des effets secondaires potentiels résultant de l'administration intraveineuse physique de tout médicament, tels que picotements, inconfort, saignements, ecchymoses, érythème ou œdème de la peau au site de pénétration et de perfusion.
L'hémoglobine bovine a le potentiel d'induire des réactions allergiques, bien que SANGUINATE™ soit spécifiquement conçu pour réduire la probabilité de tels symptômes. Les symptômes pouvant être rencontrés chez les sujets allergiques au SANGUINATE™ comprennent :
- Réactions cutanées locales telles qu'une réaction de papule et de poussée et réactions vasculaires locales telles que la phlébite.
- Essoufflement sifflant 1 à 7 heures après l'administration
- Une augmentation des symptômes asthmatiques.
- Rarement, des réponses anaphylactiques peuvent être rencontrées.
L'hémoglobine bovine utilisée pour la fabrication de SANGUINATE™ a été purifiée pour inactiver les virus et éliminer les protéines étrangères. Il n'existe aucun risque connu d'ESB/EST.
Type d'étude
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Haifa, Israël
- Rambam Health Care Campus
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'éligibilité:
Les patients drépanocytaires seront inscrits et sélectionnés en fonction de :
Inclusion:
- Les patients doivent comprendre et être disposés à donner un consentement éclairé écrit avant toute procédure ou évaluation d'étude et être disposés à respecter tous les calendriers et exigences de l'étude.
- Taux d'Hb : > 6 gr/dl - <10 gr/dl ;
- Âge : > 18 - 65 ans ;
- Indice de masse corporelle ≥20 et ≤30 kg/m2 ;
- ECG à 12 dérivations documenté sans anomalies cliniquement significatives, tel que déterminé par l'investigateur ;
- Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (β-HCG) lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au jour 0 avant l'administration. Les sujets féminins doivent également être non allaitants;
- Accès veineux adéquat et possibilité de recevoir des perfusions intraveineuses ;
- Fréquence des hospitalisations aux urgences < 6x/an pour des événements douloureux drépanocytaires documentés "antécédents médicaux".
Exclusion:
- De l'avis médical de l'investigateur, le patient n'est pas un candidat approprié ;
- Le patient est infecté ;
- Le patient est fébrile ;
- Le patient a un syndrome thoracique aigu ou une crise drépanocytaire documentée ;
- Patient avec hémoglobine supérieure à 10 g/dl ou inférieure à 6 g/dl
- Si femme, enceinte ou allaitante ;
- Antécédents de maladie cliniquement significative, tels que déterminés par l'investigateur ;
- Antécédents d'allergie ou de réaction allergique majeure considérée comme cliniquement significative par l'investigateur ;
- Examen physique ou résultat(s) d'ECG à 12 dérivations considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur ;
- A reçu ou a l'intention de recevoir un vaccin dans les deux semaines précédant l'administration, ou à tout moment pendant la participation à l'étude ;
- Incapable de se conformer à la participation à l'étude, aux procédures de protocole ou à d'autres exigences de l'étude ;
- Fréquence des hospitalisations aux urgences > 6x/an pour des événements douloureux drépanocytaires ;
- Le patient a un dysfonctionnement rénal ou hépatique ;
- Le patient a une hypertension pulmonaire sévère (indice > 3 mètres par seconde basé sur un échocardiographe documenté) ;
- Tout antécédent de maladie cardiaque, rénale, neurologique, métabolique, pulmonaire, gastro-intestinale, hépatique chronique significative ou de toute autre maladie qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'étude ou confondrait les résultats ;
- Résultat de laboratoire de dépistage indiquant une séropositivité au VIH ou un diagnostic antérieur de SIDA, d'un complexe lié au SIDA ou d'une autre immunodéficience ;
- Résultat de laboratoire de dépistage indiquant une positivité sérologique pour les anticorps de l'hépatite C ou les antigènes de surface de l'hépatite B, sauf si cela est expliqué par une vaccination documentée.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cohorte
- Perspectives temporelles: Éventuel
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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SANGUINATE™ à faible dose
160 mg/kg de SANGUINATE™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) un OTA est composé de trois fractions, le polyéthylène glycol, la bHb et le monoxyde de carbone qui agissent de manière spécifique pour favoriser l'apport d'oxygène aux tissus. SANGUINATE™ n'a pas été développé pour être utilisé comme substitut du sang. Il s'agit plutôt d'un agent de transfert d'oxygène destiné à fournir et à libérer fonctionnellement de l'oxygène aux tissus hypoxiques. |
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Haute dose de SANGUINATE™
320 mg/kg de SANGUINATE™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) un OTA est composé de trois fractions, le polyéthylène glycol, la bHb et le monoxyde de carbone qui agissent de manière spécifique pour favoriser l'apport d'oxygène aux tissus. SANGUINATE™ n'a pas été développé pour être utilisé comme substitut du sang. Il s'agit plutôt d'un agent de transfert d'oxygène destiné à fournir et à libérer fonctionnellement de l'oxygène aux tissus hypoxiques. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du schéma posologique à deux doses de SANGUINATE™ chez les patients atteints de drépanocytose
Délai: 7 jours
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Les évaluations suivantes seront utilisées pour évaluer la sécurité de l'administration de SANGUINATE™ :
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7 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer le profil plasmatique pharmacocinétique (PK) de SANGUINATE™ chez les patients atteints de drépanocytose. Les valeurs moyennes par traitement reçu seront calculées pour les paramètres PK suivants pour l'hémoglobine bovine pégylée :
Délai: 7 jours
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7 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Acharya AS, Intaglietta M., Tsai AG, Malavalli A., Vandegriff K., Winslow RM, Smith PK, Friedman JM, and Manjula BN. Enhanced molecular volume of conservatively PEGylated Hb: (SP-PEG5K).sub.6-HbA is non-hypertensive. Artificial cells, Blood Subs. Biotechnol. 2005; 33: 239-255 Atochin DN, Wang A., Liu VW, Critchlow JD, Dantas AP, Looft-Wilson R., Murata T., Salomone S., Shin HK, Ayata, C., Moskowitz MA, Michel T., Sessa WC, Huang PL. The phosphorylation state of eNOS modulates vascular reactivity and outcome of cerebral ischemia in vivo. J Clin Invest. 2007 Jul; 117(7):1961-7. Cao S., Wang L-C, Kwansa, H., Roman RJ, Harder DR, Koehler RC. Endothelin rather than 20-HETE contributes to loss of pial arteriolar dilation during focal cerebral ischemia without polymeric hemoglobin transfusion. Am J Physiol Regulatory Integr ative Comp Physiol. 2009 May; 296(5):R1412-8. Castro O, Management of Sickle Cell Disease: Recent advances and controversies. Brit J. of Hematology. 1999 Oct; 2-11 Conover CD, Linberg R., Shum KL, Shorr RG. The ability of polyethylene glycol conjugated bovine hemoglobin (PEG-Hb) to adequately deliver oxygen in both exchange transfusion and top-loaded rat models. Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1999; 27:93-107 Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Burch JM, Haenel JB, Garcia J., DeWoskin R, Moss GS: The first randomized trial of human polymerized hemoglobin as a blood substitute in acute trauma and emergent surgery. J Am Coll Surg. 1998;187:113-120. Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Ness PM, Norris EJ, Carson JL, Hides GA, Freeman IH, DeWoskin R., Moss GS: The life-sustaining capacity of human polymerized hemoglobin when red cells might be unavailable. J Am Coll Surg 2002; 195:445-52; discussion 452-5 Koehler RC, Traystman RJ. Cerebrovascular effects of carbon monoxide. Antioxidants and Redox Signaling 4: 279-290, 2002
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SCIL-SANG-001
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