Sicherheit und Pharmakokinetik von SANGUINATE™ bei Patienten mit Sichelzellanämie (SCD).

Diese Phase-I-Studie wird zwei Dosen von SANGUINATE™ an erwachsenen Probanden testen, die an chronischer Sichelzellenanämie (SCD) leiden. Insgesamt fünfzehn (15) Patienten werden den Niedrig- und Hochdosis-Kohorten von SANGUINATE™ zugeordnet.

Die ersten 8 Probanden erhalten das Studienmittel in einer niedrigen Anfangsdosis von 160 mg/kg SANGUINATE™.

Nach Abschluss der Niedrigdosis-Kohorte werden die Sicherheitsvariablen vom Hauptprüfarzt, dem Studienmanager und dem Sponsor (oder Beauftragten) überprüft, um den Fortschritt hin zur Verabreichung einer Hochdosis-Kohorte von 320 mg/kg SANGUINATE™ zu bestimmen . 7 Probanden werden in die Hochdosis-Kohorte aufgenommen. Die Probanden werden nicht in die nächsthöhere Dosiskohorte aufgenommen, bis die Dosis in der vorhergehenden Dosisgruppe als sicher und verträglich erachtet wird.

Stichprobengröße: Insgesamt werden 15 Patienten in die Studie aufgenommen (8 Patienten in der Niedrigdosis-Kohorte, 7 Patienten in der Hochdosis-Kohorte). In beiden Kohorten würde kein zusätzlicher Teilnehmer vor der Sicherheitsüberprüfung der Ergebnisse des zuvor eingeschriebenen Teilnehmers eingeschrieben werden.

Dosis und Art der Verabreichung: SANGUINATE™ ist PEGyliertes Rinderhämoglobin (PEG-Hb) in der CO-Form, formuliert in Kochsalzlösung (PEG-Hb-CO).

Das Studienmedikament wird in einem 500-ml-Beutel geliefert, der eine rote sterile Lösung ist, die ohne Verdünnung oder Mischen zur Infusion bereit ist.

SANGUINATE™ wird über 2 Stunden intravenös infundiert. Die Produktkonzentration beträgt 40 mg/ml.

Dosierungsplan: Die Studie umfasst zwei Kohorten von SANGUINATE™:

Die Niedrigdosis-Kohorte erhält 160 mg/kg; Die Hochdosis-Kohorte erhält 320 mg/kg.

Labor- und klinische Untersuchungen jedes Teilnehmers werden innerhalb von 24 Stunden (+/-1 Stunde) nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt. Ein zusätzlicher Teilnehmer würde nicht vor der Sicherheitsüberprüfung der Ergebnisse des zuvor eingeschriebenen Teilnehmers in jeder Kohorte eingeschrieben werden.

Nach Abschluss der Niedrigdosis-Kohorte werden die Sicherheitsdaten vom Hauptprüfarzt, Studienmanager und dem Sponsor (oder Beauftragten) überprüft, um den Fortschritt hin zur Verabreichung einer Hochdosis-Kohorte zu bestimmen.

Bewertungen:

Sicherheit:

Die folgenden Bewertungen werden verwendet, um die Sicherheit der Verabreichung von SANGUINATE™ zu bewerten:

• unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
• Laboranomalien nach höchstem Toxizitätsgrad

Ein vollständiges Blutbild mit Blutplättchen wird beim Screening und an Tag 1 (bei Aufnahme in die klinische Abteilung vor der Dosierung) und nach der Dosisgabe an den Tagen 2, 3 und 7 durchgeführt. Biochemische Bluttests (einschließlich Amylase und Lipase) und Urinanalyse mit mikroskopisch, wird beim Screening und Tag 0 (Aufnahme), am Tag 1 (6 Stunden nach der Infusion) und an den Tagen 2, 3, 4, 5 und 7 durchgeführt. Troponin-I-Tests (kardiale Beurteilung) werden am durchgeführt Ermessen des PI an Tag 0 (Aufnahme), an Tag 1 (Basislinie, 1, 3 und 6 Stunden nach der Infusion) und an den Tagen 2, 3, 4, 5 und 7 folgende Serumchemiekomponenten: Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, Kreatinin-Clearance, Kalium, Chlorid, Magnesium und Calcium. Pulsoximetrie und arterieller Blutdruck werden am Tag 1 zu Beginn, alle 5 Minuten während der Infusion, alle 15 Minuten nach der Infusion für 1 Stunde und danach alle 15 Minuten erfasst, bis die Werte wieder auf den Ausgangswert zurückkehren. Eine kontinuierliche 3-Kanal-EKG-Überwachung wird am Tag 1 von 15 Minuten vor der Infusion bis 1 Stunde nach der Infusion und danach durchgeführt, bis die Parameter auf den Ausgangswert zurückkehren. Ein 12-Kanal-EKG wird beim Screening, an Tag 1 (Basislinie, unmittelbar nach der Infusion, 10 Stunden nach der Infusion) und an den Tagen 2, 3 und 7 erfasst.

Pharmakokinetik:

Deskriptive Statistiken (N, Mittelwert, Standardabweichung, Standardfehler des Mittelwerts, VK, Median, Minimum und Maximum) werden verwendet, um die Konzentrationsdaten von Einzeldosis-Serum SANGUINATE™ zu jedem geplanten Probenahmezeitpunkt für beide Behandlungskohorten zusammenzufassen. Serielle Blutproben für die pharmakokinetische Analyse werden vor der Verabreichung und 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 und 96 Stunden nach Beginn der Infusion entnommen. Plasma wird von Prolong auf Konzentrationen von SANGUINATE™ analysiert.

Das zur Durchführung des Bluttests für die pharmakokinetische Analyse erforderliche Blutvolumen beträgt zu jedem Entnahmezeitpunkt 5 ml.

Es werden Sicherheitsanalysen durchgeführt und alle unerwünschten Ereignisse und anormalen Laborwerte werden nach einem bereitgestellten Standard-Bewertungssystem bewertet. Alle Sicherheitsanalysen werden an der Intent-to-Treat-Population durchgeführt (alle Patienten, die mindestens eine Dosis erhalten haben und mindestens eine Sicherheitsmessung nach der Baseline hatten). Alle Daten werden in individuellen Patientenlisten aufgeführt.

Pharmakokinetische Methoden ohne Kompartiment werden verwendet, um die pharmakokinetischen Parameterschätzungen von SANGUINATE™ zu bestimmen, die Cmax, Cmin, tmax, AUC 0 -> t, AUC 0 -> , t 1/2, CL/F und den Akkumulationsindex umfassen im stationären Zustand.

Sicherheitshinweis: Die Probanden müssen darüber informiert werden, dass sie entweder eine niedrige oder eine hohe Dosis des Arzneimittels SANGUINATE™ erhalten können und dass sich SANGUINATE™ nicht als wirksam und sicher beim Menschen erwiesen hat.

Mögliche Risiken und Nebenwirkungen:

Es gibt potenzielle Nebenwirkungen, die sich aus der physischen intravenösen Verabreichung eines Arzneimittels ergeben, wie z. B. Stechen, Unbehagen, Blutungen, Blutergüsse, Erytheme oder Ödeme der Haut an der Penetrations- und Infusionsstelle.

Rinderhämoglobin hat das Potenzial, allergische Reaktionen hervorzurufen, obwohl SANGUINATE™ speziell dafür entwickelt wurde, die Wahrscheinlichkeit solcher Symptome zu verringern. Zu den Symptomen, die bei Personen mit SANGUINATE™-Allergie auftreten können, gehören:

• Lokale Hautreaktionen wie eine Quaddel- und Flare-Reaktion und lokale Gefäßreaktionen wie Phlebitis.
• Keuchende Atemnot 1-7 Stunden nach der Verabreichung
• Eine Zunahme von asthmatischen Symptomen.
• Selten können anaphylaktische Reaktionen auftreten.

Das für die Herstellung von SANGUINATE™ verwendete Rinderhämoglobin wurde gereinigt, um Viren zu inaktivieren und Fremdproteine ​​zu entfernen. Es gibt kein bekanntes Risiko für BSE/TSE.