Segurança e Farmacocinética do SANGUINATE™ em Pacientes com Doença Falciforme (SCD)
Um estudo de fase I aberto, não cego, de dose única para avaliar a segurança e a farmacocinética do SANGUINATE™ em pacientes com doença falciforme (SCD)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este estudo de Fase I testará duas doses de SANGUINATE™ em indivíduos adultos que sofrem de doença falciforme crônica (SCD). Um total de quinze (15) pacientes será designado para as coortes de baixa e alta dose de SANGUINATE™.
Os primeiros 8 indivíduos receberão o agente do estudo em uma dose inicial baixa de 160 mg/kg de SANGUINATE™.
Após a conclusão da coorte de baixa dose, as variáveis de segurança serão revisadas pelo Investigador Principal, o Gerente do Estudo e o Patrocinador (ou designado) a fim de determinar a progressão para a administração de uma coorte de alta dose de 320 mg/kg de SANGUINATE™ . 7 indivíduos serão inscritos na coorte de alta dose. Os indivíduos não serão inscritos na próxima coorte de dose mais alta até que a dose no grupo de dose anterior seja considerada segura e tolerável.
Tamanho da amostra: Um total de 15 pacientes será incluído no estudo (8 pacientes na coorte de baixa dose, 7 pacientes na coorte de alta dose). Em ambas as coortes, um participante adicional não seria inscrito antes da revisão de segurança dos resultados do participante inscrito anteriormente.
Dose e modo de administração: SANGUINATE™ é hemoglobina bovina PEGilada (PEG-Hb) na forma de CO formulada em solução salina (PEG-Hb-CO).
O medicamento do estudo é fornecido em uma bolsa de 500 mL que é uma solução estéril de cor vermelha pronta para infusão sem qualquer diluição ou mistura.
SANGUINATE™ será infundido por via intravenosa durante 2 horas. A concentração do produto é de 40 mg/ml.
Esquema de dosagem: O estudo incluirá duas coortes de SANGUINATE™:
A coorte de dose baixa receberá 160 mg/kg; A coorte de alta dose receberá 320 mg/kg.
As avaliações laboratoriais e clínicas de cada participante serão realizadas durante 24 horas (+/-1 hora) após o início da administração do medicamento em estudo. Um participante adicional não seria inscrito antes da revisão de segurança dos resultados do participante inscrito anteriormente em cada coorte.
Após a conclusão da coorte de baixa dose, os dados de segurança serão revisados pelo Investigador Principal, Gerente do Estudo e pelo Patrocinador (ou pessoa designada) para determinar a progressão para a administração de uma coorte de alta dose.
Avaliações:
Segurança:
As seguintes avaliações serão usadas para avaliar a segurança da administração de SANGUINATE™:
- eventos adversos, eventos adversos graves
- anormalidades laboratoriais por grau de toxicidade mais alto
Um hemograma completo com plaquetas será realizado na triagem e no Dia 1 (na admissão na unidade clínica antes da dosagem) e pós-dose nos Dias 2, 3 e 7. Teste de bioquímica sanguínea (incluindo amilase e lipase) e exame de urina com microscópico, será realizado na triagem e no Dia 0 (admissão), no Dia 1 (6 horas pós-infusão) e nos Dias 2, 3, 4, 5 e 7. O teste de troponina I (avaliação cardíaca) será realizado no critério do PI no Dia 0 (admissão), no Dia 1 (linha de base, 1, 3 e 6 horas pós-infusão) e nos Dias 2, 3, 4, 5 e 7. A lesão renal será avaliada por exame de urina e o seguintes componentes químicos séricos: nitrogênio ureico, creatinina, depuração de creatinina, potássio, cloreto, magnésio e cálcio. A oximetria de pulso e a pressão arterial serão capturadas no dia 1 na linha de base, a cada 5 minutos durante a infusão, a cada 15 minutos após a infusão por 1 hora e a cada 15 minutos até que os valores retornem à linha de base. O monitoramento contínuo de ECG de 3 derivações será realizado no Dia 1, de 15 minutos antes da infusão até 1 hora após a infusão e posteriormente até que os parâmetros retornem à linha de base. O ECG de 12 derivações será capturado na triagem, Dia 1 (linha de base, imediatamente após a infusão, 10 horas após a infusão) e Dias 2, 3 e 7.
Farmacocinética:
Estatísticas descritivas (N, média, desvio padrão, erro padrão da média, CV, mediana, mínimo e máximo) serão usadas para resumir os dados de concentração sérica de dose única de SANGUINATE™ em cada ponto de amostragem planejado para ambas as coortes de tratamento. Amostras seriadas de sangue para análise farmacocinética serão coletadas na pré-dose e em 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 e 96 horas a partir do início da infusão. O plasma será analisado por Prolong para concentrações de SANGUINATE™.
O volume de sangue necessário para realizar o exame de sangue para análise farmacocinética é de 5 ml em cada ponto de coleta.
Serão realizadas análises de segurança e todos os eventos adversos e valores laboratoriais anormais serão avaliados de acordo com um sistema de classificação padrão que será fornecido. Todas as análises de segurança serão realizadas com base na intenção de tratar a população (todos os pacientes receberam pelo menos uma dose e tiveram pelo menos uma medição de segurança pós-basal). Todos os dados serão relatados em listas de pacientes individuais.
Métodos farmacocinéticos não compartimentais serão usados para determinar as estimativas dos parâmetros farmacocinéticos de SANGUINATE™, que incluirão Cmax, Cmin, tmax, AUC 0->t, AUC 0 -> , t 1/2, CL/F e índice de acumulação em estado estacionário.
Declaração de precaução: Os indivíduos devem ser informados de que podem receber doses baixas ou altas do medicamento SANGUINATE™ e que o SANGUINATE™ não provou ser eficaz e seguro em humanos.
Possíveis riscos e efeitos colaterais:
Existem efeitos colaterais potenciais resultantes da administração intravenosa física de qualquer medicamento, como ardência, desconforto, sangramento, hematoma, eritema ou edema da pele no local da penetração e infusão.
A hemoglobina bovina tem o potencial de induzir respostas alérgicas, embora o SANGUINATE™ seja projetado especificamente para reduzir a probabilidade de tais sintomas. Os sintomas que podem ser encontrados em indivíduos alérgicos ao SANGUINATE™ incluem:
- Reações cutâneas locais, como uma resposta de pápula e erupção cutânea e reações vasculares locais, como flebite.
- Falta de ar sibilante 1-7 horas após a administração
- Aumento dos sintomas asmáticos.
- Raramente, podem ocorrer respostas anafiláticas.
A hemoglobina bovina utilizada para a fabricação de SANGUINATE™ foi purificada para inativar vírus e remover proteínas estranhas. Não há risco conhecido para BSE/TSE.
Tipo de estudo
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Haifa, Israel
- Rambam Health Care Campus
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de eleição:
Os pacientes falciformes serão inscritos e selecionados com base em:
Inclusão:
- Os pacientes devem entender e estar dispostos a dar consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos ou avaliações do estudo e estar dispostos a aderir a todos os cronogramas e requisitos do estudo.
- Níveis de Hb: > 6 gr/dl - <10 gr/dl;
- Idade: > 18 - 65 anos;
- Índice de Massa Corporal ≥20 e ≤30 kg/m2;
- ECG de 12 derivações documentado sem anormalidades clinicamente significativas, conforme determinado pelo investigador;
- Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez no soro (β-HCG) negativo na triagem e um teste de gravidez na urina negativo no Dia 0 antes da administração. Sujeitos do sexo feminino também devem ser não lactantes;
- Acesso venoso adequado, podendo receber infusões intravenosas;
- Frequência de internações de emergência < 6x/ano para eventos de dor de SCD documentada "histórico médico".
Exclusão:
- Na opinião médica do investigador, o paciente não é um candidato adequado;
- O paciente está infectado;
- O paciente está febril;
- O paciente tem síndrome torácica aguda ou crise falciforme documentada;
- Paciente com hemoglobina acima de 10gr/dl ou abaixo de 6gm/dl
- Se mulher, grávida ou lactante;
- Histórico de doença clinicamente significativa, conforme determinado pelo Investigador;
- História de alergia ou reação alérgica grave considerada clinicamente significativa pelo Investigador;
- Exame físico ou resultado(s) de ECG de 12 derivações considerados clinicamente significativos pelo Investigador;
- Recebeu ou pretende receber uma vacinação nas duas semanas anteriores à dosagem, ou a qualquer momento durante a participação no estudo;
- Incapaz de cumprir a participação no estudo, procedimentos de protocolo ou outros requisitos do estudo;
- Frequência de internações de emergência > 6x/ano para eventos de dor de SCD;
- O paciente tem disfunção renal ou hepática;
- O paciente tem hipertensão pulmonar grave (índice > 3 metros por segundo baseado em ecocardiograma documentado);
- Qualquer história de doença significativa cardíaca, renal, neurológica, metabólica, pulmonar, gastrointestinal, hepática crônica ou qualquer outra doença que, no julgamento do investigador, possa interferir no estudo ou confundir os resultados;
- Triagem de resultado laboratorial indicando positividade para HIV ou diagnóstico prévio de AIDS, complexo relacionado à AIDS ou outra imunodeficiência;
- Resultado laboratorial de triagem indicando positividade sorológica para anticorpos de hepatite C ou antígenos de superfície de hepatite B, a menos que explicado por uma vacinação documentada.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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SANGUINATE™ de dose baixa
160 mg/kg de SANGUINATE™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) um OTA é composto por três porções, polietileno glicol, bHb e monóxido de carbono que atuam de maneira específica para promover a entrega de oxigênio ao tecido. SANGUINATE™ não foi desenvolvido para ser utilizado como substituto do sangue. Em vez disso, é um agente de transferência de oxigênio destinado a fornecer e liberar funcionalmente oxigênio para tecidos hipóxicos. |
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Alta dose de SANGUINATE™
320 mg/kg de SANGUINATE™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) um OTA é composto por três porções, polietileno glicol, bHb e monóxido de carbono que atuam de maneira específica para promover a entrega de oxigênio ao tecido. SANGUINATE™ não foi desenvolvido para ser utilizado como substituto do sangue. Em vez disso, é um agente de transferência de oxigênio destinado a fornecer e liberar funcionalmente oxigênio para tecidos hipóxicos. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliar a segurança e a tolerabilidade do regime de duas doses de SANGUINATE™ em pacientes com doença falciforme
Prazo: 7 dias
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As seguintes avaliações serão usadas para avaliar a segurança da administração de SANGUINATE™:
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7 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determine o perfil farmacocinético (PK) plasmático de SANGUINATE™ em pacientes com doença falciforme. Os valores médios por tratamento recebido serão calculados para os seguintes parâmetros PK para hemoglobina bovina PEGilada:
Prazo: 7 dias
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7 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Acharya AS, Intaglietta M., Tsai AG, Malavalli A., Vandegriff K., Winslow RM, Smith PK, Friedman JM, and Manjula BN. Enhanced molecular volume of conservatively PEGylated Hb: (SP-PEG5K).sub.6-HbA is non-hypertensive. Artificial cells, Blood Subs. Biotechnol. 2005; 33: 239-255 Atochin DN, Wang A., Liu VW, Critchlow JD, Dantas AP, Looft-Wilson R., Murata T., Salomone S., Shin HK, Ayata, C., Moskowitz MA, Michel T., Sessa WC, Huang PL. The phosphorylation state of eNOS modulates vascular reactivity and outcome of cerebral ischemia in vivo. J Clin Invest. 2007 Jul; 117(7):1961-7. Cao S., Wang L-C, Kwansa, H., Roman RJ, Harder DR, Koehler RC. Endothelin rather than 20-HETE contributes to loss of pial arteriolar dilation during focal cerebral ischemia without polymeric hemoglobin transfusion. Am J Physiol Regulatory Integr ative Comp Physiol. 2009 May; 296(5):R1412-8. Castro O, Management of Sickle Cell Disease: Recent advances and controversies. Brit J. of Hematology. 1999 Oct; 2-11 Conover CD, Linberg R., Shum KL, Shorr RG. The ability of polyethylene glycol conjugated bovine hemoglobin (PEG-Hb) to adequately deliver oxygen in both exchange transfusion and top-loaded rat models. Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1999; 27:93-107 Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Burch JM, Haenel JB, Garcia J., DeWoskin R, Moss GS: The first randomized trial of human polymerized hemoglobin as a blood substitute in acute trauma and emergent surgery. J Am Coll Surg. 1998;187:113-120. Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Ness PM, Norris EJ, Carson JL, Hides GA, Freeman IH, DeWoskin R., Moss GS: The life-sustaining capacity of human polymerized hemoglobin when red cells might be unavailable. J Am Coll Surg 2002; 195:445-52; discussion 452-5 Koehler RC, Traystman RJ. Cerebrovascular effects of carbon monoxide. Antioxidants and Redox Signaling 4: 279-290, 2002
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- SCIL-SANG-001
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