Безопасность и фармакокинетика SANGUINATE™ у пациентов с серповидно-клеточной анемией (SCD)
Открытое, неслепое, однократное исследование фазы I для оценки безопасности и фармакокинетики SANGUINATE™ у пациентов с серповидно-клеточной анемией (SCD)
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
В этом испытании фазы I будут тестироваться две дозы SANGUINATE™ на взрослых субъектах, страдающих хронической серповидно-клеточной анемией (SCD). В общей сложности пятнадцать (15) пациентов будут распределены в группы с низкой и высокой дозой SANGUINATE™.
Первые 8 субъектов получат исследуемый препарат в начальной низкой дозе 160 мг/кг SANGUINATE™.
По завершении когорты с низкой дозой главный исследователь, руководитель исследования и спонсор (или назначенное лицо) проанализируют параметры безопасности, чтобы определить продвижение к введению когорты с высокой дозой 320 мг/кг SANGUINATE™. . 7 субъектов будут зачислены в когорту с высокой дозой. Субъекты не будут включены в следующую когорту с более высокой дозой до тех пор, пока доза в группе с предыдущей дозой не будет признана безопасной и переносимой.
Размер выборки: Всего в исследование будет включено 15 пациентов (8 пациентов в группе с низкой дозой, 7 пациентов в группе с высокой дозой). В обеих когортах дополнительный участник не будет включен до проверки безопасности результатов ранее зарегистрированного участника.
Доза и способ введения: SANGUINATE™ представляет собой пегилированный бычий гемоглобин (PEG-Hb) в форме CO, приготовленный в физиологическом растворе (PEG-Hb-CO).
Исследуемый препарат поставляется в пакете объемом 500 мл, который представляет собой стерильный раствор красного цвета, готовый для инфузии без какого-либо разбавления или смешивания.
SANGUINATE™ будет вводиться внутривенно в течение 2 часов. Концентрация продукта составляет 40 мг/мл.
График дозирования: исследование будет включать две когорты SANGUINATE™:
Когорта с низкой дозой получит 160 мг/кг; Когорта с высокой дозой получит 320 мг/кг.
Лабораторные и клинические оценки каждого участника будут проводиться в течение 24 часов (+/- 1 час) после начала введения исследуемого препарата. Дополнительный участник не будет зарегистрирован до проверки безопасности результатов ранее зарегистрированного участника в каждой когорте.
По завершении когорты с низкой дозой данные по безопасности будут рассмотрены главным исследователем, руководителем исследования и спонсором (или уполномоченным лицом), чтобы определить продвижение к введению когорты с высокой дозой.
Оценки:
Безопасность:
Следующие оценки будут использоваться для оценки безопасности введения SANGUINATE™:
- нежелательные явления, серьезные нежелательные явления
- лабораторные отклонения по высшей степени токсичности
Полный клинический анализ крови с тромбоцитами будет выполняться при скрининге и в 1-й день (при поступлении в клиническое отделение до введения дозы) и после введения дозы в 2-й, 3-й и 7-й дни. Биохимический анализ крови (включая амилазу и липазу) и анализ мочи с микроскопически, будет проводиться при скрининге и в День 0 (госпитализация), в День 1 (через 6 часов после инфузии) и в дни 2, 3, 4, 5 и 7. Тестирование тропонина I (кардиологическая оценка) будет проводиться в на усмотрение ИП в день 0 (госпитализация), в день 1 (исходный уровень, через 1, 3 и 6 часов после инфузии) и в дни 2, 3, 4, 5 и 7. Поражение почек будет оцениваться с помощью анализа мочи и следующие химические компоненты сыворотки: азот мочевины, креатинин, клиренс креатинина, калий, хлорид, магний и кальций. Пульсоксиметрию и артериальное давление будут регистрировать в 1-й день на исходном уровне, каждые 5 минут во время инфузии, каждые 15 минут после инфузии в течение 1 часа и каждые 15 минут после этого, пока значения не вернутся к исходному уровню. Непрерывный мониторинг ЭКГ в 3-х отведениях будет выполняться в 1-й день с 15 минут до инфузии через 1 час после инфузии, а затем до тех пор, пока параметры не вернутся к исходному уровню. ЭКГ в 12 отведениях будет снята при скрининге, в 1-й день (исходный уровень, сразу после инфузии, через 10 часов после инфузии) и в 2-й, 3-й и 7-й дни.
Фармакокинетика:
Описательные статистические данные (N, среднее, стандартное отклонение, стандартная ошибка среднего, CV, медиана, минимум и максимум) будут использоваться для обобщения данных о концентрации SANGUINATE™ в сыворотке при однократной дозе в каждый запланированный момент времени отбора проб для обеих групп лечения. Серийные образцы крови для фармакокинетического анализа будут собираться до введения дозы и через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 и 96 часов от начала инфузии. Плазма будет проанализирована Prolong на концентрацию SANGUINATE™.
Объем крови, необходимый для проведения анализа крови для фармакокинетического анализа, составляет 5 мл в каждый момент времени сбора.
Будет проведен анализ безопасности, и все неблагоприятные события и аномальные лабораторные показатели будут оценены в соответствии со стандартной системой оценок, которая будет предоставлена. Все анализы безопасности будут выполняться с намерением лечить популяцию (все пациенты, получившие хотя бы одну дозу и прошедшие хотя бы одно измерение безопасности после исходного уровня). Все данные будут представлены в индивидуальных списках пациентов.
Некомпартментные фармакокинетические методы будут использоваться для определения оценок фармакокинетических параметров SANGUINATE™, которые будут включать Cmax, Cmin, tmax, AUC0->t, AUC0->, t1/2, CL/F и индекс накопления. в устойчивом состоянии.
Заявление о мерах предосторожности: Субъекты должны быть проинформированы о том, что они могут получить низкую или высокую дозу препарата SANGUINATE™ и что эффективность и безопасность SANGUINATE™ у людей не доказана.
Возможные риски и побочные эффекты:
Существуют потенциальные побочные эффекты, возникающие в результате физического внутривенного введения любого препарата, такие как жжение, дискомфорт, кровотечение, кровоподтеки, эритема или отек кожи в месте проникновения и инфузии.
Бычий гемоглобин потенциально может вызывать аллергические реакции, хотя SANGUINATE™ разработан специально для снижения вероятности таких симптомов. Симптомы, которые могут возникнуть у субъектов с аллергией на SANGUINATE™, включают:
- Местные кожные реакции, такие как волдыри и гиперемия, и местные сосудистые реакции, такие как флебит.
- Свистящая одышка через 1-7 часов после введения
- Нарастание астматических симптомов.
- В редких случаях могут возникать анафилактические реакции.
Бычий гемоглобин, используемый для производства SANGUINATE™, был очищен для инактивации вирусов и удаления чужеродных белков. Нет никакого известного риска для BSE/TSE.
Тип исследования
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Haifa, Израиль
- Rambam Health Care Campus
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии приемлемости:
Пациенты с серповидноклеточной анемией будут зарегистрированы и будут отобраны на основе:
Включение:
- Пациенты должны понимать и быть готовы дать письменное информированное согласие до проведения любых процедур исследования или оценок, а также быть готовы соблюдать все графики и требования исследования.
- Уровни гемоглобина: > 6 г/дл - <10 г/дл;
- Возраст: > 18 - 65 лет;
- Индекс массы тела ≥20 и ≤30 кг/м2;
- Задокументированная ЭКГ в 12 отведениях без клинически значимых отклонений, как определено исследователем;
- Женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови (β-ХГЧ) при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче в день 0 перед введением дозы. Субъекты женского пола также не должны кормить грудью;
- Адекватный венозный доступ и возможность проведения внутривенных вливаний;
- Частота госпитализаций в отделение неотложной помощи < 6 раз в год из-за болевого синдрома ВСС, документированного «анамнезом».
Исключение:
- По медицинскому заключению следователя, пациент не является подходящим кандидатом;
- пациент инфицирован;
- Больной лихорадит;
- У пациента острый грудной синдром или подтвержденный серповидно-клеточный криз;
- Пациент с гемоглобином выше 10 г/дл или ниже 6 г/дл
- Если женщина, беременная или кормящая грудью;
- История клинически значимого заболевания, установленного исследователем;
- Аллергия в анамнезе или крупная аллергическая реакция, которую Исследователь считает клинически значимой;
- Результаты физического осмотра или ЭКГ в 12 отведениях, которые Исследователь считает клинически значимыми;
- Получили или намеревались сделать прививку за две недели до введения дозы или в любое время во время участия в исследовании;
- Неспособность соблюдать посещаемость исследования, протокольные процедуры или другие требования исследования;
- Частота госпитализаций в отделение неотложной помощи > 6 раз в год в связи с болевым синдромом ВСС;
- У пациента почечная или печеночная дисфункция;
- У пациента тяжелая легочная гипертензия (индекс > 3 м/с на основании подтвержденной эхокардиографии);
- Любая история значительных сердечных, почечных, неврологических, метаболических, легочных, желудочно-кишечных, хронических заболеваний печени или любых других заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут помешать исследованию или исказить результаты;
- Результат лабораторного скрининга, указывающий на ВИЧ-позитивность или ранее диагностированный СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс или другой иммунодефицит;
- Результат лабораторного скрининга, указывающий на серологическую положительную реакцию на антитела к гепатиту С или поверхностные антигены гепатита В, если это не объясняется задокументированной вакцинацией.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Когорта
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
|---|
|
САНГВИНАТ™ в малых дозах
160 мг/кг САНГВИНАТА™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) OTA состоит из трех компонентов: полиэтиленгликоля, bHb и монооксида углерода, которые действуют особым образом, способствуя доставке кислорода к тканям. SANGUINATE™ не был разработан для использования в качестве кровезаменителя. Вместо этого это агент переноса кислорода, предназначенный для функциональной доставки и высвобождения кислорода в гипоксические ткани. |
|
Высокая доза SANGUINATE™
320 мг/кг САНГВИНАТА™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) OTA состоит из трех компонентов: полиэтиленгликоля, bHb и монооксида углерода, которые действуют особым образом, способствуя доставке кислорода к тканям. SANGUINATE™ не был разработан для использования в качестве кровезаменителя. Вместо этого это агент переноса кислорода, предназначенный для функциональной доставки и высвобождения кислорода в гипоксические ткани. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценить безопасность и переносимость двухдозового режима SANGUINATE™ у пациентов с серповидно-клеточной анемией.
Временное ограничение: 7 дней
|
Следующие оценки будут использоваться для оценки безопасности введения SANGUINATE™:
|
7 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определите фармакокинетический (ФК) профиль SANGUINATE™ в плазме у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Средние значения по полученному лечению будут рассчитаны для следующих фармакокинетических параметров пегилированного бычьего гемоглобина:
Временное ограничение: 7 дней
|
|
7 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Acharya AS, Intaglietta M., Tsai AG, Malavalli A., Vandegriff K., Winslow RM, Smith PK, Friedman JM, and Manjula BN. Enhanced molecular volume of conservatively PEGylated Hb: (SP-PEG5K).sub.6-HbA is non-hypertensive. Artificial cells, Blood Subs. Biotechnol. 2005; 33: 239-255 Atochin DN, Wang A., Liu VW, Critchlow JD, Dantas AP, Looft-Wilson R., Murata T., Salomone S., Shin HK, Ayata, C., Moskowitz MA, Michel T., Sessa WC, Huang PL. The phosphorylation state of eNOS modulates vascular reactivity and outcome of cerebral ischemia in vivo. J Clin Invest. 2007 Jul; 117(7):1961-7. Cao S., Wang L-C, Kwansa, H., Roman RJ, Harder DR, Koehler RC. Endothelin rather than 20-HETE contributes to loss of pial arteriolar dilation during focal cerebral ischemia without polymeric hemoglobin transfusion. Am J Physiol Regulatory Integr ative Comp Physiol. 2009 May; 296(5):R1412-8. Castro O, Management of Sickle Cell Disease: Recent advances and controversies. Brit J. of Hematology. 1999 Oct; 2-11 Conover CD, Linberg R., Shum KL, Shorr RG. The ability of polyethylene glycol conjugated bovine hemoglobin (PEG-Hb) to adequately deliver oxygen in both exchange transfusion and top-loaded rat models. Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1999; 27:93-107 Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Burch JM, Haenel JB, Garcia J., DeWoskin R, Moss GS: The first randomized trial of human polymerized hemoglobin as a blood substitute in acute trauma and emergent surgery. J Am Coll Surg. 1998;187:113-120. Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Ness PM, Norris EJ, Carson JL, Hides GA, Freeman IH, DeWoskin R., Moss GS: The life-sustaining capacity of human polymerized hemoglobin when red cells might be unavailable. J Am Coll Surg 2002; 195:445-52; discussion 452-5 Koehler RC, Traystman RJ. Cerebrovascular effects of carbon monoxide. Antioxidants and Redox Signaling 4: 279-290, 2002
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- SCIL-SANG-001
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .