Säkerhet och farmakokinetik för SANGUINATE™ hos patienter med sicklecellssjukdom (SCD)

Denna fas I-studie kommer att testa två doser av SANGUINATE™ hos vuxna patienter som lider av kronisk sicklecellssjukdom (SCD). Totalt femton (15) patienter kommer att tilldelas låg- och högdoskohorterna av SANGUINATE™.

De första 8 försökspersonerna kommer att få studiemedlet i en initial låg dos på 160 mg/kg SANGUINATE™.

Efter att lågdoskohorten har slutförts kommer säkerhetsvariablerna att granskas av huvudutredaren, studieledaren och sponsorn (eller utsedda) för att fastställa utvecklingen mot administrering av en högdoskohort på 320 mg/kg SANGUINATE™ . 7 försökspersoner kommer att registreras i högdoskohorten. Försökspersoner kommer inte att inkluderas i nästa högre doskohort förrän dosen i den föregående dosgruppen bedöms som säker och tolererbar.

Provstorlek: Totalt 15 patienter kommer att inkluderas i studien (8 patienter i lågdoskohorten, 7 patienter i högdoskohorten). I båda kohorterna skulle en ytterligare deltagare inte registreras innan säkerhetsgranskning av resultaten från den tidigare inskrivna deltagaren.

Dos och administreringssätt: SANGUINATE™ är PEGylerat bovint hemoglobin (PEG-Hb) i CO-formen formulerad i saltlösning (PEG-Hb-CO).

Studieläkemedlet levereras i en 500 ml påse som är en steril lösning med röd färg redo för infusion utan spädning eller blandning.

SANGUINATE™ kommer att infunderas intravenöst under 2 timmar. Koncentrationen av produkten är 40 mg/ml.

Doseringsschema: Studien kommer att inkludera två kohorter av SANGUINATE™:

Lågdoskohorten kommer att få 160 mg/kg; Högdoskohorten kommer att få 320 mg/kg.

Laboratorie- och kliniska bedömningar av varje deltagare kommer att utföras under 24 timmar (+/-1 timme) efter påbörjad administrering av studieläkemedlet. En ytterligare deltagare skulle inte registreras innan säkerhetsgranskning av resultaten från den tidigare inskrivna deltagaren i varje kohort.

Efter att lågdoskohorten har slutförts kommer säkerhetsdata att granskas av huvudutredaren, studieledaren och sponsorn (eller utsedda) för att fastställa utvecklingen mot administrering av en högdoskohort.

Bedömningar:

Säkerhet:

Följande bedömningar kommer att användas för att utvärdera säkerheten vid administrering av SANGUINATE™:

• biverkningar, allvarliga biverkningar
• laboratorieavvikelser efter högsta toxicitetsgrad

En komplett CBC med trombocyter kommer att utföras vid screening och dag 1 (vid inläggning på den kliniska enheten före dosering), och efter dosering på dag 2, 3 och 7. Blodbiokemitestning (inklusive amylas och lipas) och urinanalys med mikroskopisk, kommer att utföras vid screening och dag 0 (inläggning), på dag 1 (6 timmar efter infusion) och på dag 2, 3, 4, 5 och 7. Troponin I-testning (hjärtbedömning) kommer att utföras vid bedömning av PI på dag 0 (inläggning), på dag 1 (baslinje, 1, 3 och 6 timmar efter infusion) och på dag 2, 3, 4, 5 och 7. Njurskada kommer att bedömas via urinanalys och följande serumkemikomponenter: ureakväve, kreatinin, kreatininclearance, kalium, klorid, magnesium och kalcium. Pulsoximetri och arteriellt blodtryck kommer att registreras på dag 1 vid baslinjen, var 5:e minut under infusionen, var 15:e minut efter infusionen under 1 timme och var 15:e minut därefter tills värdena återgår till baslinjen. Kontinuerlig 3-avlednings-EKG-övervakning kommer att utföras på dag 1 från 15 minuter före infusion till 1 timme efter infusion och därefter tills parametrarna återgår till baslinjen. 12-avlednings-EKG kommer att registreras vid screening, dag 1 (baslinje, omedelbart efter infusion, 10 timmar efter infusion), och dag 2, 3 och 7.

Farmakokinetik:

Beskrivande statistik (N, medelvärde, standardavvikelse, standardfel för medelvärde, CV, median, minimum och maximum) kommer att användas för att sammanfatta SANGUINATE™-koncentrationsdata för singeldoserum vid varje planerad provtagningstidpunkt för båda behandlingskohorten. Serieblodprover för farmakokinetisk analys kommer att samlas in före dos och 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 och 96 timmar från infusionsstart. Plasma kommer att analyseras av Prolong för koncentrationer av SANGUINATE™.

Den blodvolym som krävs för att utföra blodprovet för farmakokinetisk analys är 5 ml vid varje uppsamlingstidpunkt.

Säkerhetsanalyser kommer att utföras och alla negativa händelser och onormala laboratorievärden kommer att bedömas enligt ett standardgraderingssystem som kommer att tillhandahållas. Alla säkerhetsanalyser kommer att utföras med avsikt att behandla populationen (alla patienter som har fått minst en dos och minst en säkerhetsmätning efter baslinjen). All data kommer att rapporteras i individuella patientlistor.

Icke-kompartmentella farmakokinetiska metoder kommer att användas för att bestämma de farmakokinetiska parameteruppskattningarna av SANGUINATE™, vilka kommer att inkludera Cmax, Cmin, tmax, AUC 0->t, AUC 0 -> t 1/2, CL/F och ackumuleringsindex vid steady state.

Skyddsangivelse: Försökspersoner måste informeras om att de kan få antingen låg eller hög dos av läkemedlet SANGUINATE™ och att SANGUINATE™ inte har visat sig vara effektivt och säkert på människor.

Möjliga risker och biverkningar:

Det finns potentiella biverkningar till följd av fysisk intravenös administrering av vilket läkemedel som helst, såsom sveda, obehag, blödning, blåmärken, erytem eller ödem i huden vid penetrations- och infusionsstället.

Nötkreaturshemoglobin har potential att framkalla allergiska reaktioner, även om SANGUINATE™ är designat specifikt för att minska sannolikheten för sådana symtom. Symtom som kan uppstå hos SANGUINATE™-allergiska patienter inkluderar:

• Lokala hudreaktioner såsom ett svall och flare svar och lokala vaskulära reaktioner såsom flebit.
• Väsande andfåddhet 1-7 timmar efter administrering
• En ökning av astmatiska symtom.
• I sällsynta fall kan anafylaktiska reaktioner uppstå.

Det bovina hemoglobinet som används för tillverkning av SANGUINATE™ har renats för att inaktivera virus och avlägsna främmande proteiner. Det finns ingen känd risk för BSE/TSE.