Seguridad y farmacocinética de SANGUINATE™ en pacientes con enfermedad de células falciformes (ECF)
Un estudio de fase I de etiqueta abierta, sin cegamiento, de dosis única para evaluar la seguridad y la farmacocinética de SANGUINATE™ en pacientes con enfermedad de células falciformes (ECF)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este ensayo de Fase I probará dos dosis de SANGUINATE™ en sujetos adultos que sufren de enfermedad de células falciformes (ECF) crónica. Se asignará un total de quince (15) pacientes a las cohortes de dosis baja y alta de SANGUINATE™.
Los primeros 8 sujetos recibirán el agente del estudio en una dosis baja inicial de 160 mg/kg de SANGUINATE™.
Una vez completada la cohorte de dosis baja, el investigador principal, el administrador del estudio y el patrocinador (o la persona designada) revisarán las variables de seguridad para determinar la progresión hacia la administración de una cohorte de dosis alta de 320 mg/kg de SANGUINATE™. . Se inscribirán 7 sujetos en la cohorte de dosis alta. Los sujetos no se inscribirán en la siguiente cohorte de dosis más alta hasta que la dosis del grupo de dosis anterior se considere segura y tolerable.
Tamaño de la muestra: se inscribirá un total de 15 pacientes en el estudio (8 pacientes en la cohorte de dosis baja, 7 pacientes en la cohorte de dosis alta). En ambas cohortes, no se inscribiría a un participante adicional antes de la revisión de seguridad de los resultados del participante previamente inscrito.
Dosis y modo de administración: SANGUINATE™ es hemoglobina bovina PEGilada (PEG-Hb) en forma de CO formulada en solución salina (PEG-Hb-CO).
El fármaco del estudio se suministra en una bolsa de 500 ml que es una solución estéril de color rojo lista para infusión sin diluir ni mezclar.
SANGUINATE™ se infundirá por vía intravenosa durante 2 horas. La concentración de producto es de 40 mg/ml.
Programa de dosificación: El estudio incluirá dos cohortes de SANGUINATE™:
La cohorte de dosis baja recibirá 160 mg/kg; La cohorte de dosis alta recibirá 320 mg/kg.
Las evaluaciones clínicas y de laboratorio de cada participante se realizarán durante 24 horas (+/- 1 hora) después del inicio de la administración del fármaco del estudio. No se inscribiría a un participante adicional antes de la revisión de seguridad de los resultados del participante previamente inscrito en cada cohorte.
Una vez completada la cohorte de dosis baja, el investigador principal, el administrador del estudio y el patrocinador (o la persona designada) revisarán los datos de seguridad para determinar la progresión hacia la administración de una cohorte de dosis alta.
Evaluaciones:
Seguridad:
Las siguientes valoraciones se utilizarán para evaluar la seguridad de la administración de SANGUINATE™:
- eventos adversos, eventos adversos graves
- anomalías de laboratorio por grado de toxicidad más alto
Se realizará un CBC completo con plaquetas en la selección y el Día 1 (al ingresar a la unidad clínica antes de la dosificación), y después de la dosis en los Días 2, 3 y 7. Pruebas de bioquímica sanguínea (incluyendo amilasa y lipasa) y análisis de orina con microscópico, se realizará en la selección y el Día 0 (ingreso), el Día 1 (6 horas después de la infusión) y los Días 2, 3, 4, 5 y 7. La prueba de troponina I (evaluación cardíaca) se realizará en el criterio del PI el día 0 (ingreso), el día 1 (línea de base, 1, 3 y 6 horas después de la infusión) y los días 2, 3, 4, 5 y 7. La lesión renal se evaluará mediante análisis de orina y la siguientes componentes químicos séricos: nitrógeno ureico, creatinina, aclaramiento de creatinina, potasio, cloruro, magnesio y calcio. La oximetría de pulso y la presión arterial se registrarán el día 1 en la línea base, cada 5 minutos durante la infusión, cada 15 minutos después de la infusión durante 1 hora y cada 15 minutos a partir de entonces hasta que los valores vuelvan a la línea base. El control continuo de ECG de 3 derivaciones se realizará el día 1 desde 15 minutos antes de la infusión hasta 1 hora después de la infusión y luego hasta que los parámetros vuelvan a la línea de base. El ECG de 12 derivaciones se capturará en la selección, el día 1 (línea de base, inmediatamente después de la infusión, 10 horas después de la infusión) y los días 2, 3 y 7.
Farmacocinética:
Se utilizarán estadísticas descriptivas (N, media, desviación estándar, error estándar de la media, CV, mediana, mínimo y máximo) para resumir los datos de concentración sérica de dosis única de SANGUINATE™ en cada punto de muestreo planificado para ambas cohortes de tratamiento. Se recogerán muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 y 96 horas desde el inicio de la infusión. Prolong analizará el plasma para determinar las concentraciones de SANGUINATE™.
El volumen de sangre necesario para realizar el análisis de sangre para el análisis farmacocinético es de 5 ml en cada momento de recogida.
Se realizarán análisis de seguridad y todos los eventos adversos y valores de laboratorio anormales se evaluarán de acuerdo con un sistema de calificación estándar que se proporcionará. Todos los análisis de seguridad se realizarán en la población por intención de tratar (todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis y tengan al menos una medición de seguridad posterior al inicio). Todos los datos se informarán en listas de pacientes individuales.
Se utilizarán métodos farmacocinéticos no compartimentales para determinar las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos de SANGUINATE™, que incluirán Cmax, Cmin, tmax, AUC 0->t, AUC 0 -> , t 1/2, CL/F e índice de acumulación en estado estacionario.
Declaración de precaución: Se debe informar a los sujetos que pueden recibir una dosis baja o alta del medicamento SANGUINATE™ y que no se ha demostrado que SANGUINATE™ sea eficaz y seguro en humanos.
Posibles riesgos y efectos secundarios:
Existen efectos secundarios potenciales resultantes de la administración intravenosa física de cualquier fármaco, como escozor, malestar, sangrado, hematomas, eritema o edema de la piel en el sitio de penetración e infusión.
La hemoglobina bovina tiene el potencial de inducir respuestas alérgicas, aunque SANGUINATE™ está diseñado específicamente para reducir la probabilidad de tales síntomas. Los síntomas que se pueden encontrar en sujetos alérgicos a SANGUINATE™ incluyen:
- Reacciones cutáneas locales, como una respuesta de ronchas y erupciones, y reacciones vasculares locales, como flebitis.
- Disnea sibilante 1-7 horas después de la administración
- Un aumento de los síntomas asmáticos.
- En raras ocasiones, se pueden encontrar respuestas anafilácticas.
La hemoglobina bovina utilizada para la fabricación de SANGUINATE™ ha sido purificada para inactivar virus y eliminar proteínas extrañas. No hay riesgo conocido de BSE/TSE.
Tipo de estudio
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Haifa, Israel
- Rambam Health Care Campus
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterio de elegibilidad:
Los pacientes de células falciformes se inscribirán y se seleccionarán en función de:
Inclusión:
- Los pacientes deben comprender y estar dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento o evaluación del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con todos los cronogramas y requisitos del estudio.
- Niveles de Hb: > 6 gr/dl - <10 gr/dl;
- Edad: > 18 - 65 años;
- Índice de Masa Corporal ≥20 y ≤30 kg/m2;
- ECG de 12 derivaciones documentado sin anomalías clínicamente significativas, según lo determine el investigador;
- Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero (β-HCG) negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa el día 0 antes de la dosificación. Los sujetos femeninos también deben ser no lactantes;
- Acceso venoso adecuado y puede recibir infusiones intravenosas;
- Frecuencia de hospitalizaciones en la sala de emergencias < 6x/año por eventos de dolor SCD documentados "historial médico".
Exclusión:
- En opinión médica del investigador, el paciente no es un candidato apropiado;
- El paciente está infectado;
- El paciente está febril;
- El paciente tiene síndrome torácico agudo o crisis de células falciformes documentada;
- Paciente con hemoglobina superior a 10gr/dl o inferior a 6 gm/dl
- Si es mujer, embarazada o lactando;
- Antecedentes de enfermedad clínicamente significativa, según lo determine el Investigador;
- Historial de alergia o reacción alérgica mayor considerada clínicamente significativa por el Investigador;
- Examen físico o resultados de ECG de 12 derivaciones considerados clínicamente significativos por el investigador;
- Recibió o tiene la intención de recibir una vacuna en las dos semanas anteriores a la dosificación, o en cualquier momento durante la participación en el estudio;
- Incapaz de cumplir con la asistencia al estudio, los procedimientos del protocolo u otros requisitos del estudio;
- Frecuencia de hospitalizaciones en urgencias > 6x/año por episodios de dolor por SCD;
- El paciente tiene disfunción renal o hepática;
- El paciente tiene hipertensión pulmonar grave (índice > 3 metros por segundo según un ecocardiógrafo documentado);
- Cualquier antecedente de enfermedad cardíaca, renal, neurológica, metabólica, pulmonar, gastrointestinal, hepática crónica significativa o cualquier otra enfermedad que, a juicio del investigador, podría interferir con el estudio o confundir los resultados;
- Resultado de laboratorio de detección que indique positividad al VIH, o diagnóstico previo de SIDA, complejo relacionado con el SIDA u otra inmunodeficiencia;
- Resultado de laboratorio de detección que indique positividad serológica para anticuerpos de hepatitis C o antígenos de superficie de hepatitis B, a menos que se explique por una vacunación documentada.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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DOSIS BAJA SANGUINATE™
160 mg/kg de SANGUINATE™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) una OTA se compone de tres partes, polietilenglicol, bHb y monóxido de carbono que actúan de manera específica para promover el suministro de oxígeno a los tejidos. SANGUINATE™ no fue desarrollado para usarse como sustituto de la sangre. En cambio, es un agente de transferencia de oxígeno destinado a administrar y liberar oxígeno funcionalmente a los tejidos hipóxicos. |
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Alta dosis de SANGUINATE™
320 mg/kg de SANGUINATE™. SANGUINATE™ (PEG-bHb-CO) una OTA se compone de tres partes, polietilenglicol, bHb y monóxido de carbono que actúan de manera específica para promover el suministro de oxígeno a los tejidos. SANGUINATE™ no fue desarrollado para usarse como sustituto de la sangre. En cambio, es un agente de transferencia de oxígeno destinado a administrar y liberar oxígeno funcionalmente a los tejidos hipóxicos. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del régimen de dos dosis de SANGUINATE™ en pacientes con enfermedad de células falciformes
Periodo de tiempo: 7 días
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Las siguientes valoraciones se utilizarán para evaluar la seguridad de la administración de SANGUINATE™:
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7 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determine el perfil farmacocinético (FC) plasmático de SANGUINATE™ en pacientes con enfermedad de células falciformes. Se calcularán los valores medios por tratamiento recibido para los siguientes parámetros farmacocinéticos de hemoglobina bovina PEGilada:
Periodo de tiempo: 7 días
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7 días
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Acharya AS, Intaglietta M., Tsai AG, Malavalli A., Vandegriff K., Winslow RM, Smith PK, Friedman JM, and Manjula BN. Enhanced molecular volume of conservatively PEGylated Hb: (SP-PEG5K).sub.6-HbA is non-hypertensive. Artificial cells, Blood Subs. Biotechnol. 2005; 33: 239-255 Atochin DN, Wang A., Liu VW, Critchlow JD, Dantas AP, Looft-Wilson R., Murata T., Salomone S., Shin HK, Ayata, C., Moskowitz MA, Michel T., Sessa WC, Huang PL. The phosphorylation state of eNOS modulates vascular reactivity and outcome of cerebral ischemia in vivo. J Clin Invest. 2007 Jul; 117(7):1961-7. Cao S., Wang L-C, Kwansa, H., Roman RJ, Harder DR, Koehler RC. Endothelin rather than 20-HETE contributes to loss of pial arteriolar dilation during focal cerebral ischemia without polymeric hemoglobin transfusion. Am J Physiol Regulatory Integr ative Comp Physiol. 2009 May; 296(5):R1412-8. Castro O, Management of Sickle Cell Disease: Recent advances and controversies. Brit J. of Hematology. 1999 Oct; 2-11 Conover CD, Linberg R., Shum KL, Shorr RG. The ability of polyethylene glycol conjugated bovine hemoglobin (PEG-Hb) to adequately deliver oxygen in both exchange transfusion and top-loaded rat models. Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1999; 27:93-107 Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Burch JM, Haenel JB, Garcia J., DeWoskin R, Moss GS: The first randomized trial of human polymerized hemoglobin as a blood substitute in acute trauma and emergent surgery. J Am Coll Surg. 1998;187:113-120. Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Ness PM, Norris EJ, Carson JL, Hides GA, Freeman IH, DeWoskin R., Moss GS: The life-sustaining capacity of human polymerized hemoglobin when red cells might be unavailable. J Am Coll Surg 2002; 195:445-52; discussion 452-5 Koehler RC, Traystman RJ. Cerebrovascular effects of carbon monoxide. Antioxidants and Redox Signaling 4: 279-290, 2002
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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- SCIL-SANG-001
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