Dasatinibiin lisätyn pegyloidun IFN-alfa 2B:n turvallisuus ja teho äskettäin diagnosoidussa kroonisen vaiheen myelooisessa leukemiassa (NordCML007)
Turvallisuus- ja tehotutkimus pieniannoksisen pegyloidun IFN-alfa 2B:n lisäämisestä normaaliannoksiin dasatinibiin potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu kroonisen vaiheen myelooinen leukemia
Potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu KML, on erinomaiset tulokset tyrosiinikinaasin estäjillä (TKI). Muutama potilas kuitenkin paranee pelkillä TKI-lääkkeillä ja tarvitsee siten jatkuvaa elinikäistä hoitoa. Jotkut potilaat saavuttavat täydellisen molekyyliremission (CMR), ja tämä määrä on korkeampi toisen sukupolven TKI-lääkkeillä verrattuna imatinibiin. Kokemuksia lääkkeiden käytön lopettamisesta CMR:ssä on saatu muutamista pienistä tutkimuksista, joista merkittävin on ranskalainen STIM-tutkimus. Noin 40 %:lla potilaista, joilla on vähintään kaksi vuotta MR4.5-oireyhtymä (4,5 logaritminen molekyylivasteen lasku), voi lopettaa imatinibin käytön ilman uusiutumista, mikä viittaa mahdolliseen parantumiseen. Uusiutumattomuuden lisääminen on erittäin tärkeää. Pysyvän "parannuksen" saavuttaminen ilman kantasolusiirtoa on tällä hetkellä KML:n kliinisten tutkimusten tärkein tavoite.
Tutkijat olettavat, että KML:n paranemisasteen lisäämiseksi merkittävästi hoidon tulisi hävittää leukeemiset kantasolut ja/tai indusoida tai palauttaa anti-CML-immuniteetti. Toisen sukupolven TKI:illä voi olla syvällisempi vaikutus kantasolupooliin kuin imatinibi. Tämä on arvioitu nykyisessä satunnaistetussa tutkimuksessamme, jonka ensisijaisena päätetapahtumana on leukeemisten kantasolujen väheneminen (NordCML006). Interferoni-alfalla (IFN) on merkittävä immunomoduloiva ja antiproliferatiivinen vaikutustapa, ja sillä on myös aktiivisuutta kantasoluissa. Pegyloitu IFN yhdessä imatinibin kanssa parantaa hoitovasteita verrattuna imatinibimonoterapiaan. Tämä etu voi johtaa korkeampiin paranemisasteisiin.
Dasatinibillä on ainutlaatuinen kaksoisvaikutusmekanismi: se on tehokkain saatavilla olevista TKI:istä ja indusoi immunologisia vaikutuksia, jotka eroavat IFN:n vaikutuksista. Molemmilla näillä lääkkeillä voi olla immunologisia haittavaikutuksia, kun niitä käytetään monoterapiana. Immunologiset haittavaikutukset voivat kuitenkin olla myös leukemian vastaisen tehon markkereita. Dasatinibin ja pegyloidun IFN:n (PegIFN) yhdistelmällä voi olla additiivisia tai synergistisiä vaikutuksia, ja se tulee testata kliinisessä tutkimuksessa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Bergen, Norja
- Bergen University Central Hospital
-
Oslo, Norja
- Rikshospitalet
-
Stavanger, Norja
- Stavanger University Hospital
-
Tromsø, Norja
- University Hospital of Northern Norway
-
Trondheim, Norja
- St Olavs Hospital - Trondheim University Hospital
-
-
-
-
-
Linköping, Ruotsi
- Linköping University Hospital
-
Luleå, Ruotsi
- Sunderby Sjukhus
-
Lund, Ruotsi
- Lund University Hospital
-
Stockholm, Ruotsi
- Karolinska University Hospital
-
Sundsvall, Ruotsi
- Sundsvall County Hospital
-
Umeå, Ruotsi
- Umeå University Hospital
-
Uppsala, Ruotsi
- Uppsala University Hospital
-
Örebro, Ruotsi
- Örebro University Hospital
-
-
-
-
-
Helsinki, Suomi
- Helsinki University Central Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kroonisen myelooisen leukemian diagnoosi kroonisessa vaiheessa (CML-CP), joka liittyy BCR-ABL1:een, mitattavissa RQ-PCR:llä (IS)
- Ei muita nykyisiä tai suunniteltuja leukemiahoitoja, lukuun ottamatta hydroksiureahoitoa korkeintaan kahteen kuukauteen.
- ECOG-suorituskykytila 0,1 tai 2
- Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti: Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (ULN = normaalin yläraja paikallisen laitoksen laboratoriossa) Gilbertin genotyypin puuttuessa; ASAT ja ALAT < 2,5 x ULN. Kreatiniini < 2x ULN. Kalium, magnesium ja fosfaatti eivät alle LLN:n (LLN = normaalin alempi taso)
- Odotettavissa oleva elinikä yli 12 kuukautta ilman mitään toimenpiteitä
- Potilas on antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistua tutkimukseen
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi kiihdytetty vaihe tai räjähdyskriisi
Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä
- Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä
- Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 3 kuukauden sisällä
- Diagnosoitu tai epäilty synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä
- Kaikki kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsades de Pointe)
- Pidentynyt QTcF-aika > 450 ms sisääntuloa edeltävässä EKG:ssä
- Epätyypillinen BCR-ABL1-transkripti, jota ei voida määrittää RQ-PCR:llä.
- Toinen primaarinen pahanlaatuinen sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (kemoterapiaa tai sädehoitoa) Vaikea ja/tai hengenvaarallinen sairaus, mukaan lukien akuutti maksasairaus
- Merkittävä synnynnäinen tai hankittu verenvuotohäiriö, joka ei liity syöpään
- Ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa dasatinibin imeytymistä
- Potilaat, jotka saavat aktiivisesti hoitoa vahvoilla CYP3A4-estäjillä ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
- Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, jotka voivat pidentää QT-aikaa, eikä hoitoa voida joko keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
- Naispotilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai mahdollisesti hedelmälliset ilman negatiivista raskaustestiä ennen lähtötilannetta tai jotka eivät halua käyttää ehkäisyä tutkimuksessa
- Aikaisempi perikardiitti tai pleuriitti
- Aiempi noudattamatta jättäminen, alkoholin, laittomien huumeiden väärinkäyttö, vakavat psyykkiset häiriöt tai muu kyvyttömyys antaa tietoon perustuva suostumus.
- Nykyinen masennuksen hoito.
- Yliherkkyys jollekin interferonivalmisteelle;
- autoimmuunihepatiitti tai autoimmuunisairaus;
- Aiemmin olemassa oleva kilpirauhassairaus, ellei sitä voida hallita tavanomaisella hoidolla;
- Epilepsia ja/tai keskushermoston (CNS) toimintahäiriö;
- HCV/HIV-potilaat
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Dasatinibi + PegIFN
Dasatinibi 100 mg OD kolmen kuukauden ajan yksittäinen lääke, jonka jälkeen lisättiin PegIFN 15 µg/viikko 3 kuukauden ajan.
Jos se on hyvin siedetty (vähemmän kuin asteen 2 ei-hematologinen tai asteen 3 hematologinen haittavaikutus), annos tulee suurentaa 25 μg:aan viikoittain yhdistelmähoidon jäljellä olevien 9 kuukauden ajan.
Sen jälkeen dasatinibia annetaan monoterapiana.
Potilaita seurataan yhteensä 24 kuukauden ajan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
suuria molekyylivasteita
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
määritelty ≤0,1 % BCR-ABL1:ksi kansainvälisellä MMR-asteikolla
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
elämänlaatu
Aikaikkuna: 18 kuukauden ikään asti (3, 6, 12, 18 kuukauden jälkeen)
|
18 kuukauden ikään asti (3, 6, 12, 18 kuukauden jälkeen)
|
|
CCgR:n nopeus
Aikaikkuna: 18 kuukauden ikään asti (3, 6, 12 ja 18 kuukauden jälkeen)
|
18 kuukauden ikään asti (3, 6, 12 ja 18 kuukauden jälkeen)
|
|
Nopeus MR4,0 ja MR4,5
Aikaikkuna: enintään 24 kuukautta (3, 6, 12, 15, 18 ja 24 kuukauden jälkeen)
|
enintään 24 kuukautta (3, 6, 12, 15, 18 ja 24 kuukauden jälkeen)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Henrik Hjorth-Hansen, MD PhD, Norwegian University of Science and Technology
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Hjorth-Hansen H, Stentoft J, Richter J, Koskenvesa P, Hoglund M, Dreimane A, Porkka K, Gedde-Dahl T, Gjertsen BT, Gruber FX, Stenke L, Eriksson KM, Markevarn B, Lubking A, Vestergaard H, Udby L, Bjerrum OW, Persson I, Mustjoki S, Olsson-Stromberg U. Safety and efficacy of the combination of pegylated interferon-alpha2b and dasatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia patients. Leukemia. 2016 Sep;30(9):1853-60. doi: 10.1038/leu.2016.121. Epub 2016 May 2.
- Huuhtanen J, Ilander M, Yadav B, Dufva OM, Lahteenmaki H, Kasanen T, Klievink J, Olsson-Stromberg U, Stentoft J, Richter J, Koskenvesa P, Hoglund M, Soderlund S, Dreimane A, Porkka K, Gedde-Dahl T, Gjertsen BT, Stenke L, Myhr-Eriksson K, Markevarn B, Lubking A, Dimitrijevic A, Udby L, Bjerrum OW, Hjorth-Hansen H, Mustjoki S. IFN-alpha with dasatinib broadens the immune repertoire in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Invest. 2022 Sep 1;132(17):e152585. doi: 10.1172/JCI152585.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Luuydinsairaudet
- Hematologiset sairaudet
- Myeloproliferatiiviset häiriöt
- Leukemia
- Leukemia, myeloidi
- Leukemia, myelogeeninen, krooninen, BCR-ABL-positiivinen
- Leukemia, myelooinen, krooninen vaihe
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Proteiinikinaasin estäjät
- Dasatinibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- NordCML007
- 2011-005989-38 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .