Seguridad y eficacia de pegilado IFN-alfa 2B agregado a dasatinib en leucemia mieloide en fase crónica recién diagnosticada (NordCML007)
Un estudio de seguridad y eficacia de la adición de dosis bajas de IFN-alfa 2B pegilado a dosis estándar de dasatinib en pacientes con leucemia mieloide en fase crónica recién diagnosticada
Los pacientes con LMC recién diagnosticada tienen excelentes resultados con los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Sin embargo, algunos pacientes se curarán solo con TKI y, por lo tanto, necesitarán un tratamiento continuo de por vida. Algunos pacientes logran la remisión molecular completa (CMR), y esta tasa es mayor con los TKI de segunda generación en comparación con imatinib. Cierta experiencia con la interrupción del fármaco en CMR se ha derivado de algunos estudios pequeños, más notablemente el estudio francés STIM. Aproximadamente el 40 % de los pacientes con un mínimo de dos años en MR4.5 (reducción logarítmica de 4,5 en la respuesta molecular) pueden suspender el imatinib sin recaída, lo que indica una posible cura. Aumentar la tasa de no recaída es de gran importancia. Lograr una "cura" permanente sin trasplante de células madre es actualmente el objetivo más relevante de los estudios clínicos en LMC.
Los investigadores plantean la hipótesis de que para aumentar significativamente las tasas de curación de la leucemia mieloide crónica, la terapia debería erradicar las células madre leucémicas y/o inducir o restaurar la inmunidad contra la leucemia mieloide crónica. Los TKI de segunda generación pueden tener un efecto más profundo en el grupo de células madre en comparación con el imatinib. Esto se evalúa en nuestro estudio aleatorizado actual con una reducción en la carga de células madre leucémicas como criterio principal de valoración (NordCML006). El interferón-alfa (IFN) tiene un modo de acción inmunomodulador y antiproliferativo prominente, y también tiene actividad en células madre. El IFN pegilado en combinación con imatinib da como resultado mejores respuestas a la terapia en comparación con la monoterapia con imatinib. Esta ventaja puede traducirse en mayores tasas de curación.
Dasatinib tiene un mecanismo de acción dual único: es el más potente de los TKI disponibles e induce efectos inmunológicos que son diferentes a los del IFN. Ambos fármacos pueden tener efectos adversos inmunológicos cuando se utilizan como monoterapia. Sin embargo, los efectos adversos inmunológicos también pueden ser marcadores de la eficacia antileucémica. Una combinación de dasatinib e IFN pegilado (PegIFN) puede tener efectos aditivos o sinérgicos y debe probarse en un estudio clínico.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Helsinki, Finlandia
- Helsinki University Central Hospital
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Bergen, Noruega
- Bergen University Central Hospital
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Oslo, Noruega
- Rikshospitalet
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Stavanger, Noruega
- Stavanger University Hospital
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Tromsø, Noruega
- University Hospital of Northern Norway
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Trondheim, Noruega
- St Olavs Hospital - Trondheim University Hospital
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Linköping, Suecia
- Linköping University Hospital
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Luleå, Suecia
- Sunderby Sjukhus
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Lund, Suecia
- Lund University Hospital
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Stockholm, Suecia
- Karolinska University Hospital
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Sundsvall, Suecia
- Sundsvall County Hospital
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Umeå, Suecia
- Umeå University Hospital
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Uppsala, Suecia
- Uppsala University Hospital
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Örebro, Suecia
- Örebro University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-CP) asociada a BCR-ABL1 cuantificable por RQ-PCR (IS)
- No hay otras terapias antileucémicas actuales o planificadas que excluyan el tratamiento con hidroxiurea hasta por dos meses.
- Estado funcional ECOG 0, 1 o 2
- Función orgánica adecuada definida por: Bilirrubina total < 1,5 x ULN (LSN = límite superior de lo normal en el laboratorio de una institución local) en ausencia del genotipo Gilbert; ASAT y ALAT < 2,5 x LSN. Creatinina < 2x LSN. Potasio, magnesio y fosfato no por debajo de LLN (LLN= nivel más bajo de lo normal)
- Esperanza de vida de más de 12 meses en ausencia de cualquier intervención
- El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
Criterio de exclusión:
- Fase acelerada previa o crisis blástica
Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:
- Un infarto de miocardio dentro de los 6 meses.
- Angina no controlada en 3 meses
- Insuficiencia cardiaca congestiva dentro de los 3 meses
- Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado
- Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de Pointe)
- Intervalo QTcF prolongado > 450 ms en el ECG previo a la entrada
- Transcripción atípica de BCR-ABL1 no cuantificable mediante RQ-PCR.
- Otra enfermedad maligna primaria, que requiere tratamiento sistémico (quimioterapia o radiación) Enfermedad médica grave y/o potencialmente mortal, incluida la enfermedad hepática aguda
- Antecedentes de trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos significativos no relacionados con el cáncer
- Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de dasatinib
- Pacientes que reciben terapia activa con inhibidores potentes de CYP3A4 y el tratamiento no se puede suspender ni cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
- Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT y el tratamiento no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
- Pacientes mujeres que: están embarazadas, amamantando o potencialmente fértiles sin una prueba de embarazo negativa antes de la línea de base o que no desean usar anticonceptivos en el ensayo
- Historia previa de pericarditis o pleuritis
- Antecedentes de incumplimiento, abuso de alcohol, drogas ilícitas, trastornos psiquiátricos graves u otra incapacidad para otorgar el consentimiento informado.
- Tratamiento actual para la depresión.
- Hipersensibilidad a cualquier preparación de interferón;
- hepatitis autoinmune o antecedentes de enfermedad autoinmune;
- Enfermedad tiroidea preexistente a menos que pueda controlarse con un tratamiento convencional;
- Epilepsia y/o compromiso de la función del sistema nervioso central (SNC);
- Pacientes con VHC/VIH
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Dasatinib + PegIFN
Dasatinib 100 mg OD durante tres meses como fármaco único, con la adición posterior de PegIFN 15 μg/semana durante 3 meses.
Si se tolera bien (EA no hematológico de grado 2 o hematológico de grado 3), la dosis debe aumentarse a 25 μg por semana durante los 9 meses restantes en el tratamiento combinado.
Posteriormente, dasatinib se administrará como monoterapia.
Los pacientes serán seguidos durante 24 meses en total.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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principales tasas de respuesta molecular
Periodo de tiempo: 1 año
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definido como ≤0.1% BCR-ABL1 en la Escala Internacional MMR
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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calidad de vida
Periodo de tiempo: hasta 18 meses (después de 3, 6, 12, 18 meses)
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hasta 18 meses (después de 3, 6, 12, 18 meses)
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Tasa de CCgR
Periodo de tiempo: hasta 18 meses (después de 3, 6, 12 y 18 meses)
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hasta 18 meses (después de 3, 6, 12 y 18 meses)
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Tasa de MR4.0 y MR4.5
Periodo de tiempo: hasta 24 meses (después de 3, 6, 12, 15, 18 y 24 meses)
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hasta 24 meses (después de 3, 6, 12, 15, 18 y 24 meses)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Henrik Hjorth-Hansen, MD PhD, Norwegian University of Science and Technology
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Hjorth-Hansen H, Stentoft J, Richter J, Koskenvesa P, Hoglund M, Dreimane A, Porkka K, Gedde-Dahl T, Gjertsen BT, Gruber FX, Stenke L, Eriksson KM, Markevarn B, Lubking A, Vestergaard H, Udby L, Bjerrum OW, Persson I, Mustjoki S, Olsson-Stromberg U. Safety and efficacy of the combination of pegylated interferon-alpha2b and dasatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia patients. Leukemia. 2016 Sep;30(9):1853-60. doi: 10.1038/leu.2016.121. Epub 2016 May 2.
- Huuhtanen J, Ilander M, Yadav B, Dufva OM, Lahteenmaki H, Kasanen T, Klievink J, Olsson-Stromberg U, Stentoft J, Richter J, Koskenvesa P, Hoglund M, Soderlund S, Dreimane A, Porkka K, Gedde-Dahl T, Gjertsen BT, Stenke L, Myhr-Eriksson K, Markevarn B, Lubking A, Dimitrijevic A, Udby L, Bjerrum OW, Hjorth-Hansen H, Mustjoki S. IFN-alpha with dasatinib broadens the immune repertoire in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Invest. 2022 Sep 1;132(17):e152585. doi: 10.1172/JCI152585.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos mieloproliferativos
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia, Mielógena, Crónica, BCR-ABL Positivo
- Leucemia mieloide en fase crónica
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Dasatinib
Otros números de identificación del estudio
- NordCML007
- 2011-005989-38 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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