Innocuité et efficacité de l'IFN-alpha 2B pégylé ajouté au dasatinib dans le traitement de la leucémie myéloïde en phase chronique nouvellement diagnostiquée (NordCML007)
Une étude d'innocuité et d'efficacité de l'ajout d'une faible dose d'IFN-alpha 2B pégylé à une dose standard de dasatinib chez des patients atteints de leucémie myéloïde en phase chronique nouvellement diagnostiquée
Les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée obtiennent d'excellents résultats avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK). Cependant, quelques patients seront guéris avec les ITK seuls et nécessiteront donc un traitement continu à vie. Certains patients obtiennent une rémission moléculaire complète (RCM), et ce taux est plus élevé avec les ITK de deuxième génération qu'avec l'imatinib. Une certaine expérience de l'arrêt du traitement dans la RMC a été tirée de quelques petites études, notamment l'étude française STIM. Environ 40 % des patients avec un minimum de deux ans de MR4.5 (réduction de 4,5 log de la réponse moléculaire) peuvent arrêter l'imatinib sans rechute, indiquant une guérison possible. Augmenter le taux de non-récidive est d'une importance majeure. Parvenir à une "guérison" permanente sans greffe de cellules souches est actuellement l'objectif le plus pertinent des études cliniques sur la LMC.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que pour augmenter de manière significative les taux de guérison de la LMC, le traitement doit éradiquer les cellules souches leucémiques et/ou induire ou restaurer l'immunité anti-LMC. Les ITK de deuxième génération peuvent avoir un effet plus profond sur le pool de cellules souches par rapport à l'imatinib. Ceci est évalué dans notre étude randomisée actuelle avec une réduction de la charge de cellules souches leucémiques comme critère d'évaluation principal (NordCML006). L'interféron-alpha (IFN) a un mode d'action immunomodulateur et antiprolifératif important, et a également une activité dans les cellules souches. L'IFN pégylé en association avec l'imatinib entraîne une amélioration des réponses thérapeutiques par rapport à l'imatinib en monothérapie. Cet avantage peut se traduire par des taux de guérison plus élevés.
Le dasatinib a un double mécanisme d'action unique : c'est le plus puissant des ITK disponibles et il induit des effets immunologiques différents de ceux de l'IFN. Ces deux médicaments peuvent avoir des effets indésirables immunologiques lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Cependant, les effets indésirables immunologiques peuvent aussi être des marqueurs d'efficacité anti-leucémique. Une combinaison de dasatinib et d'IFN pégylé (PegIFN) peut avoir des effets additifs ou synergiques et doit être testée dans une étude clinique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Helsinki, Finlande
- Helsinki University Central Hospital
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Bergen, Norvège
- Bergen University Central Hospital
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Oslo, Norvège
- Rikshospitalet
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Stavanger, Norvège
- Stavanger University Hospital
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Tromsø, Norvège
- University Hospital of Northern Norway
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Trondheim, Norvège
- St Olavs Hospital - Trondheim University Hospital
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Linköping, Suède
- Linköping University Hospital
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Luleå, Suède
- Sunderby Sjukhus
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Lund, Suède
- Lund University Hospital
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Stockholm, Suède
- Karolinska University Hospital
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Sundsvall, Suède
- Sundsvall County Hospital
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Umeå, Suède
- Umeå University Hospital
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Uppsala, Suède
- Uppsala University Hospital
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Örebro, Suède
- Örebro University Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) associée à BCR-ABL1 quantifiable par RQ-PCR (IS)
- Aucun autre traitement anti-leucémique en cours ou prévu, à l'exception d'un traitement par hydroxyurée pendant une durée maximale de deux mois.
- Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2
- Fonction organique adéquate telle que définie par : Bilirubine totale < 1,5 x LSN (LSN = limite supérieure de la normale dans un laboratoire d'institution locale) en l'absence de génotype Gilbert ; ASAT et ALAT < 2,5 x LSN. Créatinine < 2x LSN. Potassium, magnésium et phosphate non inférieurs à LLN (LLN = niveau inférieur à la normale)
- Espérance de vie supérieure à 12 mois en l'absence de toute intervention
- Le patient a donné son consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
Critère d'exclusion:
- Phase accélérée antérieure ou crise d'explosion
Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :
- Un infarctus du myocarde dans les 6 mois
- Angor non contrôlé dans les 3 mois
- Insuffisance cardiaque congestive dans les 3 mois
- Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté
- Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointe)
- Intervalle QTcF prolongé > 450 ms sur ECG pré-entrée
- Transcrit BCR-ABL1 atypique non quantifiable par RQ-PCR.
- Une autre maladie maligne primaire, qui nécessite un traitement systémique (chimiothérapie ou radiothérapie) Maladie médicale grave et/ou potentiellement mortelle, y compris une maladie hépatique aiguë
- Antécédents de troubles hémorragiques congénitaux ou acquis importants non liés au cancer
- Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du dasatinib
- Patients recevant activement un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude
- Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du médicament à l'étude
- Patientes qui sont : enceintes, allaitantes ou potentiellement fertiles sans test de grossesse négatif avant l'inclusion ou qui ne veulent pas utiliser de contraception pendant l'essai
- Antécédents de péricardite ou de pleurésie
- Antécédents de non-conformité, d'abus d'alcool, de drogues illicites, de troubles psychiatriques graves ou d'autre incapacité à accorder un consentement éclairé.
- Traitement actuel de la dépression.
- Hypersensibilité à toute préparation d'interféron ;
- Hépatite auto-immune ou antécédents de maladie auto-immune ;
- Maladie thyroïdienne préexistante à moins qu'elle ne puisse être contrôlée par un traitement conventionnel ;
- Épilepsie et/ou fonction du système nerveux central (SNC) compromise ;
- Patients infectés par le VHC/VIH
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Dasatinib + PegIFN
Dasatinib 100 mg 1 fois par jour pendant trois mois en monothérapie, suivi de l'ajout de PegIFN 15 μg/semaine pendant 3 mois.
Si elle est bien tolérée (moins d'un EI non hématologique de grade 2 ou d'un EI hématologique de grade 3), la dose doit être augmentée à 25 μg par semaine pendant les 9 mois restants sous traitement combiné.
Par la suite, le dasatinib sera administré en monothérapie.
Les patients seront suivis pendant 24 mois au total.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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principaux taux de réponse moléculaire
Délai: 1 an
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défini comme ≤0,1 % BCR-ABL1 sur l'échelle internationale MMR
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1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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la survie globale
Délai: 2 années
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2 années
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qualité de vie
Délai: jusqu'à 18 mois (après 3, 6, 12, 18 mois)
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jusqu'à 18 mois (après 3, 6, 12, 18 mois)
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Taux de CCgR
Délai: jusqu'à 18 mois (après 3, 6, 12 et 18 mois)
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jusqu'à 18 mois (après 3, 6, 12 et 18 mois)
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Taux de MR4.0 et MR4.5
Délai: jusqu'à 24 mois (après 3, 6, 12, 15, 18 et 24 mois)
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jusqu'à 24 mois (après 3, 6, 12, 15, 18 et 24 mois)
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Henrik Hjorth-Hansen, MD PhD, Norwegian University of Science and Technology
Publications et liens utiles
Publications générales
- Hjorth-Hansen H, Stentoft J, Richter J, Koskenvesa P, Hoglund M, Dreimane A, Porkka K, Gedde-Dahl T, Gjertsen BT, Gruber FX, Stenke L, Eriksson KM, Markevarn B, Lubking A, Vestergaard H, Udby L, Bjerrum OW, Persson I, Mustjoki S, Olsson-Stromberg U. Safety and efficacy of the combination of pegylated interferon-alpha2b and dasatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia patients. Leukemia. 2016 Sep;30(9):1853-60. doi: 10.1038/leu.2016.121. Epub 2016 May 2.
- Huuhtanen J, Ilander M, Yadav B, Dufva OM, Lahteenmaki H, Kasanen T, Klievink J, Olsson-Stromberg U, Stentoft J, Richter J, Koskenvesa P, Hoglund M, Soderlund S, Dreimane A, Porkka K, Gedde-Dahl T, Gjertsen BT, Stenke L, Myhr-Eriksson K, Markevarn B, Lubking A, Dimitrijevic A, Udby L, Bjerrum OW, Hjorth-Hansen H, Mustjoki S. IFN-alpha with dasatinib broadens the immune repertoire in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Invest. 2022 Sep 1;132(17):e152585. doi: 10.1172/JCI152585.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Troubles myéloprolifératifs
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, chronique, BCR-ABL positif
- Leucémie, myéloïde, phase chronique
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Dasatinib
Autres numéros d'identification d'étude
- NordCML007
- 2011-005989-38 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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