Abatasepti GVHD:n ennaltaehkäisyvaiheena 2

Acute Graft versus Host Disease (aGvHD) on tappavin komplikaatio, jota kohtaavat lapset, joille on tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT). aGvHD esiintyy suurelta osin siksi, että luuydinsiirteen T-solut eivät "hyväksy" siirteen vastaanottajan solujen läsnäoloa. Ne aiheuttavat vakavan, heikentävän ja usein tappavan hyökkäyksen vastaanottajaa vastaan ​​ja iskevät ihoon, maksaan ja ruoansulatuskanavaan, näkyvimmin. Potilailla, jotka saavat luuydintä riippumattomalta luovuttajalta, aGvHD:n määrä voi nousta jopa 80 prosenttiin, ja jopa puolet potilaista kuolee tähän komplikaatioon. Koska aGvHD:n ehkäisy ei ole onnistunut nykyisten hoitojen avulla, uusia hoitoja tämän taudin ehkäisemiseksi tarvitaan kipeästi.

Hypoteesi ja tavoitteet: Tämä tutkimus suoritetaan askeleena kohti sen pitkän aikavälin hypoteesin testaamista, jonka mukaan kostimulaatiosalpaaja abatasepti voidaan lisätä tavanomaiseen akuutin käänteishyljintäsairauden (aGvHD) profylaksiohjelmaan (johon sisältyy kalsineuriini-inhibiittori ( CNI) ja metotreksaatti), parantamaan taudista vapaata eloonjäämistä riippumattoman hematopoieettisten kantasolujen siirron (HSCT) jälkeen potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia. Vaiheen II tutkimuksena tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on tehdä alustava arvio abataseptin kliinisestä turvallisuudesta ja tehosta käyttämällä lyhytaikaisia ​​tuloksia. Siksi tämä koe on suunniteltu testaamaan kahta hypoteesia:

1. Ensisijainen hypoteesi, että abataseptin lisääminen kalsineuriinin estoon + metotreksaattiin voi vähentää varhain alkavan (ennen päivää 100 transplantaation jälkeen) vakavan (asteet 3–4) aGvHD:n ilmaantuvuutta.
2. Toissijainen hypoteesi, että sen lisääminen ei estä suojaavan immuniteetin muodostumista uudelleen siirron jälkeen piileviä viruksia vastaan.

Näiden kahden hypoteesin testaamiseksi tällä tutkimuksella on seuraavat erityiset tavoitteet.

Erityinen tavoite #1: Suorittaa monikeskusvaiheen II, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu koe arvioidakseen abataseptin vaikutusta aGVHD:n ja sen biologian ilmaantuvuuteen. Tätä arviointia varten potilaat satunnaistetaan joko tavanomaiseen aGVHD-profylaksiin CNI:llä, metotreksaatilla ja lumelääkettä tai tutkittavaan estolääkitykseen CNI:llä, metotreksaatilla ja abataseptilla. Korrelatiivisia immunologisia tutkimuksia tehdään abataseptin vaikutusten selvittämiseksi siirrännäis-isäntävasteeseen.

Erityinen tavoite 2: Arvioida abataseptin vaikutusta viruksia vastaan ​​suojaavan immuniteetin palautumiseen eläimensiirron jälkeen. Tämä edellyttää lymfosyyttialaryhmien ja virusspesifisen immuniteetin pitkittäisen toipumisen seurantaa käyttämällä tetrameerianalyysiä ja virusstimulaatiomäärityksiä. Siihen kuuluu myös virusinfektioiden ja -sairauksien seuranta.

Tausta ja perustelut:

Ratkaisematon tarve: Allogeeninen HSCT on tehokas hoito aggressiivisiin leukemioihin ja muihin hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin, ja se on usein ainoa parannusvaihtoehto. Kuitenkin osan sen hyödyistä, varsinkin riippumattomien luovuttajien siirroista, kompensoi korkea siirtoon liittyvä kuolleisuus (noin 30 % riippumattomien luovuttajien siirron vastaanottajista kuolee siirtoon liittyviin komplikaatioihin), mikä johtuu suurelta osin vakava aGVHD ja infektio. 1-7 aGvHD tapahtuu, kun uudelleenmuodostuvat luovuttajan T-solut8 aktivoituvat vastaanottajakudoksia vastaan.9 Tämä aktivaatio voi johtaa vakavaan immuunivälitteiseen kudosvaurioon isännässä, jolloin iho, maksa ja GI-kanava ovat yleisimmät kohteet. aGvHD-välitteiset vauriot näille elintärkeille elimille voivat johtaa merkittävään sairastumiseen ja kuolemaan. Vaikka allograftin koko mittakaavassa tapahtuva T-solujen ehtyminen voi onnistuneesti vähentää aGvHD:n määrää, potilailla, jotka saavat T-soluista tyhjennettyjä siirteitä, on syvällisiä puutteita suojaavassa immuniteetissa ja he kuolevat usein infektioon tai ensisijaisen sairautensa uusiutumiseen.10-12 Tämä on luonut tyydyttämättömän kliinisen tarpeen strategialle, joka estää tehokkaammin vakavan aGvHD:n säilyttäen samalla siirteen vastaanottajan suojaavan immuunivasteen.

T-solujen kostimulaation kohdistaminen aGvHD:n estämiseksi: aGvHD:ssä havaittu immuuniaktivaatio muistuttaa läheisesti immuuniaktivaatiota, joka tapahtuu sekä elimen hylkimisen että autoimmuniteetin aikana. Näitä sairauksia koskevat tutkimukset ovat johtaneet uuden luokan aineiden kehittämiseen, joita kutsutaan "kostimulaatioestoreagensseiksi", jotka kohdistuvat erityisesti aktivoituihin T-soluihin ja estävät niiden kyvyn muuttua täysin aktivoituiksi efektorisoluiksi. 13 Yksi tutkituimmista kostimulatorisista reiteistä on CD28:CD80/86-reseptori:koreseptori-vuorovaikutus.14 Tällä reitillä on tehty huomattavaa työtä, ja se on osoittanut CD28:CD80/86-signaloinnin eston tehokkuuden T-soluvälitteisen immuuniaktivaation estämisessä. Ensimmäinen CD80/86-ohjattu kostimulaatiosalpaaja, CTLA4Ig tai "abatasepti", on hyväksytty käytettäväksi nivelreumassa sekä aikuisilla että yli 6-vuotiailla lapsilla.15-18 Kokemus abataseptista kolmesta suuresta satunnaistetusta, lumekontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, kahdessa nivelreumaa sairastavilla aikuisilla ja yhdellä juveniilia idiopaattista niveltulehdusta sairastavilla lapsilla (6-vuotiaat ja sitä vanhemmat), osoittaa, että se on turvallinen lääkeaine.19-21 Näissä kolmessa tutkimuksessa abataseptia annettiin 10 mg/kg ja se annettiin laskimonsisäisesti päivinä 1, 15, 29 (yksi koe käytettiin päivänä 30) ja sen jälkeen 28 päivän välein yhteensä 6-10 kuukauden kokonaishoidon ajan. Yhdessä useimmat potilaat saivat myös viikoittain suun kautta pieniannoksista metotreksaattia ja pieniannoksista prednisonia samanaikaisesti. Näissä tutkimuksissa abatasepti oli hyvin siedetty. Akuutisti infuusioreaktiot olivat harvinaisia ​​ja lieviä, ja niitä esiintyi nopeuksilla, jotka eivät eronneet merkittävästi lumelääkettä saaneista. Abataseptiin ei liittynyt hematologisia, munuaisten, sydämen, keuhkojen, maksan tai neurologisia poikkeavuuksia. Samoin sekä kokonais- että vakavien haittatapahtumien määrät olivat alhaiset eivätkä eronneet lumelääkettä saaneista. Abataseptin on osoitettu olevan turvallinen jopa laajennetuissa avoimissa tutkimuksissa22,23, johon ei liity liiallista PTLD:tä tai muita pahanlaatuisia kasvaimia. 22–25 Kroonisesti hoidetuilla potilailla oli kuitenkin hieman suurempi infektioriski. 22, 24, 25 Vaiheen III tutkimukset toisen sukupolven, korkeamman aviditeetin abataseptianalogilla, belataseptilla (joka on identtinen abataseptin kanssa kahta aminohapposubstituutiota lukuun ottamatta) ovat osoittaneet tehokkuuden estämään munuaissiirteen hylkimisreaktiota. 26,27 Potilaat, jotka saivat 10 mg/kg belataseptia päivinä 1, 5, 14, 28 ja sen jälkeen joka 28. päivä, osoittivat parantunutta munuaisten toimintaa verrattuna siklosporiinia saaviin potilaisiin, ja siirteen eloonjääminen oli samanlaista.26,27 Nämä tulokset ovat johtaneet FDA:n hyväksyntään belataseptille munuaisensiirtoaiheeseen. Vaikka potilaiden kuolemien, infektioiden ja vakavien infektioiden kokonaismäärä belataseptia saaneilla potilailla ei ollut erilainen kuin perinteistä immunosuppressiota saaneilla potilailla, 26,28 belatasepti liittyi tilastollisesti merkitsevästi EBV:hen liittyvän PTLD:n lisääntymiseen verrattuna siklosporiiniin perustuvaan immunosuppressioon ( erityisesti potilailla, jotka olivat EBV-seronegatiivisia ennen elinsiirtoa).26,28 Tämä havainto herättää tärkeän kysymyksen kielteisestä vaikutuksesta, joka belataseptilla ja vastaavilla yhdisteillä voi olla suojaaviin immuunivasteisiin piileviä viruksia vastaan. PTLD:n esiintymistiheys oli paljon alhaisempi EBV-seropositiivisilla potilailla, 26, 28 mikä viittaa siihen, että mikä tahansa puute suojaavassa immuniteetissa, jonka belatasepti aiheuttaa, voi olla merkittävämpi primaarisen EBV-infektion yhteydessä kuin EBV:n uudelleenaktivaation aikana. Nämä havainnot korostavat uusien immunosuppressiivisten strategioiden arvioinnin kriittistä merkitystä niiden vaikutuksen suhteen sekä alloreaktiivisuuteen että transplantaation jälkeiseen suojaavaan immuunivasteeseen.

Ennen työtämme abataseptin kykyä estää GvHD:tä ei ollut testattu BMT-potilailla. Hiirimalleista saatiin kuitenkin huomattavia todisteita, jotka viittaavat siihen, että se voisi olla aktiivinen yhdiste GvHD:n aikana tapahtuvaa immuuniaktivaatiota vastaan.29-33 Lisäksi tutkimusryhmämme kehitti GvHD 34:n ei-ihmiskädellisen mallin ja käytti tätä mallia osoittamaan, että abataseptia sisältävä immunosuppressiohoito voisi merkittävästi suojata kädellisten GvHD:n kehittymistä vastaan. 34 Nämä tulokset sekä kliiniset todisteet abataseptin ja belataseptin tehokkuudesta sekä autoimmuniteetissa että kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä antoivat syyn kehittää ensimmäinen abataseptin toteutettavuustutkimus GvHD-ehkäisyssä (Clinical Trials.org). #NCT01012492). Tämä tutkimus, johon ilmoittautuminen on nyt päättynyt, on dokumentoinut rohkaisevia varhaisia ​​tuloksia sekä abataseptin turvallisuudesta että tehosta GvHD:n ehkäisyssä (Kean et al., ASH 2011). Nämä tulokset ovat johtaneet nykyisen vaiheen II kliinisen tutkimuksen luomiseen abataseptilla vaikean aGvHD:n ehkäisemiseksi.

Tutkimussuunnittelu ja menetelmät Tutkimussuunnittelu: Tämä on vaiheen II, monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus.

Tutkimuspopulaatio, tutkittavien rekrytointi ja valinta: Potilaita rekrytoidaan Atlantan lasten terveydenhuollon lasten veren- ja luuydinsiirtoohjelmasta, Emory Universityn aikuisten veren ja luuytimen siirtoohjelmasta, Floridan yliopiston aikuisten veren ja luuytimen siirtoohjelmasta sekä Seattle Cancer Consortiumista. mukaan lukien Washingtonin yliopisto, Seattlen lastensairaala, Seattle Cancer Care Alliance ja osallistuvat keskukset Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortiumissa (PBMTC). Yhteensä 40 satunnaistettua 7/8 HLA-vastaavaa potilasta ja 140 8/8 HLA-vastaavaa potilasta otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Potilaat, jotka ovat mukana, mutta joiden on todettu olevan epäonnistuneita ennen tutkimuslääkkeen/plasebon saamista, korvataan. 7/8 HLA-vastaavaa potilasta, jotka oli otettu mukaan ennen pöytäkirjan muutosta 4 ja jotka satunnaistettiin tutkimuslääke-/plasebohaaraan, ei lasketa 40 tai 140 ryhmään.