Abatacept como profilaxia de GVHD Fase 2

A Doença Aguda do Enxerto contra o Hospedeiro (aGvHD) é a complicação mais mortal enfrentada por crianças que fazem transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). aGvHD ocorre, em grande parte, porque as células T no enxerto de medula óssea não "aceitam" a presença das células do receptor do transplante. Eles montam um ataque severo, debilitante e muitas vezes mortal contra o receptor, atingindo a pele, o fígado e o trato gastrointestinal, de forma mais proeminente. Para pacientes que recebem medula óssea de um doador não aparentado, a taxa de aGvHD pode chegar a 80%, com até metade dos pacientes morrendo devido a essa complicação. Dada a falta de sucesso na prevenção de aGvHD com terapias atuais, novas terapias para prevenir esta doença são desesperadamente necessárias.

Hipótese e Objetivos: Este estudo está sendo conduzido como um passo para testar a hipótese de longo prazo de que o agente bloqueador de co-estimulação abatacept pode ser adicionado a um regime de profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro (aGvHD) aguda padrão (que inclui um inibidor de calcineurina ( CNI) e metotrexato), para melhorar a sobrevida livre de doença após transplante de células-tronco hematopoiéticas não relacionadas (HSCT) para pacientes com malignidades hematológicas. Como um estudo de fase II, o objetivo geral deste estudo é fazer uma avaliação preliminar da segurança e eficácia clínica do abatacept usando resultados de curto prazo. Assim, este ensaio foi concebido para testar duas hipóteses:

1. Uma hipótese primária de que a adição de abatacept à inibição de calcineurina + metotrexato pode diminuir a incidência de aGvHD grave (graus 3-4) de início precoce (antes do dia 100 pós-transplante).
2. Uma hipótese secundária de que sua adição não impedirá a reconstituição pós-transplante da imunidade protetora contra vírus latentes.

Para testar estas duas hipóteses, este estudo terá os seguintes Objetivos Específicos.

Objetivo Específico #1: Conduzir um estudo multicêntrico de Fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar o impacto do abatacept na incidência de aGVHD e sua biologia. Para fazer esta avaliação, os pacientes serão randomizados para profilaxia padrão de DECHa com CNI, metotrexato e placebo ou para profilaxia experimental com CNI, metotrexato e abatacept. Estudos de imunologia correlativa serão realizados para elucidar os efeitos do abatacept na resposta enxerto versus hospedeiro.

Objectivo Específico #2: Avaliar o impacto do abatacept na reconstituição pós-transplante da imunidade protectora contra vírus. Isso envolverá o monitoramento da recuperação longitudinal de subconjuntos de linfócitos e imunidade específica do vírus, usando análise de tetrâmeros e ensaios de estimulação viral. Também envolverá o monitoramento de infecções e doenças virais.

Antecedentes e Justificativa:

A necessidade não atendida: O TCTH alogênico é um tratamento eficaz para leucemias agressivas e outras malignidades hematológicas, muitas vezes representando a única opção de cura. No entanto, alguns de seus benefícios, especialmente no caso de transplante de doador não aparentado, são compensados ​​por uma alta taxa de mortalidade relacionada ao transplante (aproximadamente 30% dos receptores de transplante de doador não aparentado morrerão de complicações relacionadas ao transplante) decorrente em grande parte de DECH grave e infecção. 1-7 aGvHD ocorre quando as células T doadoras reconstituídas8 se tornam ativadas contra tecidos receptores.9 Essa ativação pode resultar em dano tecidual grave mediado pelo sistema imunológico do hospedeiro, sendo a pele, o fígado e o trato gastrointestinal os alvos mais comuns. Danos mediados por aGvHD a esses órgãos vitais podem resultar em morbidade significativa e em morte. Embora a depleção de células T em grande escala do aloenxerto possa reduzir com sucesso as taxas de aGvHD, os pacientes que recebem enxertos depletados de células T exibem defeitos profundos na imunidade protetora e frequentemente morrem de infecção ou recaída de sua doença primária.10-12 Isso criou uma necessidade clínica não atendida de uma estratégia que previna de forma mais eficaz o aGvHD grave, preservando a resposta imune protetora do receptor do transplante.

Visando a co-estimulação de células T para prevenir aGvHD: A ativação imune observada em aGvHD tem grande semelhança com a ativação imune que ocorre durante a rejeição de órgãos e a autoimunidade. Estudos nessas doenças levaram ao desenvolvimento de uma nova classe de agentes, chamados reagentes de 'bloqueio de co-estimulação', que visam especificamente as células T ativadas e bloqueiam sua capacidade de se tornarem células efetoras totalmente ativadas. 13 Uma das vias coestimulatórias mais estudadas é a interação CD28:CD80/86 receptor:coreceptor.14 Um trabalho considerável nesta via foi realizado e demonstrou a eficácia da inibição da sinalização de CD28:CD80/86 na inibição da ativação imune mediada por células T. O primeiro agente bloqueador de co-estimulação dirigido por CD80/86, CTLA4Ig, ou 'abatacept', é aprovado para uso na artrite reumatoide, tanto em adultos quanto em crianças com mais de 6 anos.15-18 A experiência com o abatacept em 3 grandes ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, dois em adultos com artrite reumatóide e um em crianças com artrite idiopática juvenil (6 anos ou mais) indica que é um agente seguro.19-21 Nestes três ensaios, o abatacept foi doseado a 10 mg/kg e administrado IV no dia 1, 15, 29 (um ensaio utilizado no dia 30) e depois a cada 28 dias para um total de 6 a 10 meses de tratamento total. Coletivamente, a maioria dos pacientes também recebeu metotrexato oral semanalmente em baixa dose e prednisona em baixa dose concomitantemente. Nestes ensaios, o abatacept foi bem tolerado. Agudamente, as reações infusionais foram raras e leves e ocorreram em taxas que não diferiram significativamente daquelas com placebo. O abatacept não foi associado a quaisquer anormalidades hematológicas, renais, cardíacas, pulmonares, hepáticas ou neurológicas. Da mesma forma, as taxas de eventos adversos totais e graves foram baixas e não diferiram daquelas com placebo. O abatacept demonstrou ser seguro, mesmo em estudos abertos estendidos,22,23 não associado a PTLD excessiva ou outras malignidades. 22-25 No entanto, os pacientes tratados cronicamente apresentaram um risco ligeiramente maior de infecções. 22,24,25 Estudos de fase III de um análogo do abatacept de segunda geração e maior avidez, belatacept (que é idêntico ao abatacept, exceto por duas substituições de aminoácidos) demonstraram eficácia na prevenção da rejeição do transplante renal. 26,27 Os pacientes que receberam 10 mg/kg de belatacept nos dias 1, 5, 14, 28 e a cada 28 dias depois demonstraram função renal melhorada em comparação com aqueles que receberam ciclosporina e sobrevida do enxerto semelhante.26,27 Esses resultados levaram à aprovação do belatacept pela FDA para indicação de transplante renal. Enquanto as taxas gerais de morte, infecção e infecção grave em pacientes recebendo belatacept não foram diferentes daqueles recebendo imunossupressão tradicional,26,28 belatacept foi associado a um aumento estatisticamente significativo de PTLD associada a EBV em comparação com imunossupressão baseada em ciclosporina ( especialmente em pacientes que eram soronegativos para EBV antes do transplante).26,28 Essa observação levanta uma questão importante sobre o impacto negativo que belatacept e compostos relacionados podem ter nas respostas imunes protetoras a vírus latentes. As taxas de PTLD foram muito mais baixas em pacientes soropositivos para EBV,26,28 sugerindo que qualquer defeito na imunidade protetora induzida por belatacept pode ser mais significativo no cenário de infecção primária por EBV do que durante a reativação do EBV. Essas observações ressaltam a importância crítica de avaliar novas estratégias imunossupressoras quanto ao seu impacto na alorreatividade e na resposta imune protetora pós-transplante.

Antes do nosso trabalho, o abatacept não havia sido testado quanto à sua capacidade de prevenir GvHD em pacientes com BMT. No entanto, havia evidências consideráveis ​​de modelos murinos sugerindo que poderia ser um composto ativo contra a ativação imune que ocorre durante o GvHD.29-33 Além disso, nosso grupo de pesquisa desenvolveu um modelo primata não humano de GvHD 34 e usou esse modelo para demonstrar que um regime imunossupressor contendo abatacept poderia proteger significativamente contra o desenvolvimento de GvHD primata. 34 Esses resultados, juntamente com a evidência clínica da eficácia do abatacept e belatacept tanto na autoimunidade quanto no transplante de órgãos sólidos, forneceram a justificativa para o desenvolvimento de um primeiro estudo de viabilidade na doença do abatacept para a prevenção de GvHD (Clinical Trials.org #NCT01012492). Este estudo, que agora concluiu a inscrição, documentou resultados iniciais encorajadores em relação à segurança e eficácia do abatacept para prevenção de GvHD (Kean et al., ASH 2011). Esses resultados levaram à criação do atual ensaio clínico de Fase II do abatacept para prevenção de aGvHD grave.

Projeto de pesquisa e métodos Projeto de estudo: Este será um estudo de fase II, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.

População do Estudo, Recrutamento e Seleção de Indivíduos: Os pacientes serão recrutados do Children's Healthcare of Atlanta Pediatric Blood and Marrow Transplant Program, the Emory University Adult Blood and Marrow Transplant Program, the University of Florida Adult Blood and Marrow Transplant Program, the Seattle Cancer Consortium incluindo University of Washington, Seattle Children's Hospital, Seattle Cancer Care Alliance e de centros participantes do Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC). Um total de 40 pacientes randomizados 7/8 HLA compatíveis e 140 pacientes 8/8 HLA compatíveis serão incluídos neste estudo. Os pacientes inscritos, mas determinados como Falhas de atribuição antes de receber o medicamento/placebo do estudo, serão substituídos. 7/8 pacientes HLA compatíveis inscritos antes da Emenda 4 do Protocolo e que foram randomizados para o braço de medicamento/placebo do estudo não são contados em nenhum grupo de 40 ou 140.