Abatacept comme prophylaxie GVHD Phase 2

La maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) est la complication la plus mortelle chez les enfants qui subissent une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). La GvHD survient, en grande partie, parce que les lymphocytes T de la greffe de moelle osseuse n'« acceptent » pas la présence des cellules du receveur de la greffe. Ils montent une attaque grave, débilitante et souvent mortelle contre le receveur, frappant la peau, le foie et le tractus gastro-intestinal, surtout. Pour les patients recevant de la moelle osseuse d'un donneur non apparenté, le taux d'aGvHD peut atteindre jusqu'à 80 %, avec jusqu'à la moitié des patients décédant de cette complication. Étant donné le manque de succès dans la prévention de l'aGvHD avec les thérapies actuelles, de nouvelles thérapies pour prévenir cette maladie sont désespérément nécessaires.

Hypothèse et objectifs : Cet essai est mené comme une étape vers la vérification de l'hypothèse à long terme selon laquelle l'abatacept, agent de blocage de la costimulation, peut être ajouté à un schéma prophylactique standard de réaction aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) (qui comprend un inhibiteur de la calcineurine ( CNI) et le méthotrexate), pour améliorer la survie sans maladie après une greffe de cellules souches hématopoïétiques non apparentées (GCSH) chez les patients atteints d'hémopathies malignes. En tant qu'étude de phase II, l'objectif général de cet essai est de faire une évaluation préliminaire de la sécurité clinique et de l'efficacité de l'abatacept en utilisant des résultats à court terme. Ainsi, cet essai est conçu pour tester deux hypothèses :

1. Une hypothèse principale selon laquelle l'ajout d'abatacept à l'inhibition de la calcineurine + méthotrexate peut diminuer l'incidence de l'apparition précoce (avant le jour 100 post-transplantation) de l'aGvHD sévère (grades 3-4).
2. Une hypothèse secondaire est que son adjonction n'empêchera pas la reconstitution post-greffe de l'immunité protectrice contre les virus latents.

Pour tester ces deux hypothèses, cette étude aura les objectifs spécifiques suivants.

Objectif spécifique #1 : Mener un essai multicentrique de phase II, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo pour évaluer l'impact de l'abatacept sur l'incidence de l'aGVHD et sa biologie. Pour effectuer cette évaluation, les patients seront randomisés soit pour recevoir une prophylaxie standard de l'aGVHD avec un CNI, du méthotrexate et un placebo, soit pour une prophylaxie expérimentale avec un CNI, du méthotrexate et de l'abatacept. Des études d'immunologie corrélative seront réalisées pour élucider les effets de l'abatacept sur la réponse du greffon contre l'hôte.

Objectif spécifique #2 : Evaluer l'impact de l'abatacept sur la reconstitution post-greffe de l'immunité protectrice contre les virus. Cela impliquera de surveiller la récupération longitudinale des sous-ensembles de lymphocytes et l'immunité spécifique au virus, en utilisant l'analyse des tétramères et des tests de stimulation virale. Il s'agira également de surveiller les infections virales et les maladies.

Contexte et justification:

Le besoin non satisfait : La GCSH allogénique est un traitement efficace des leucémies agressives et d'autres hémopathies malignes, représentant souvent la seule option de guérison. Cependant, certains de ses avantages, en particulier dans le cas d'une greffe de donneur non apparenté, sont contrebalancés par un taux élevé de mortalité liée à la greffe (environ 30 % des receveurs d'une greffe de donneur non apparenté mourront de complications liées à la greffe) provenant en grande partie de aGVHD sévère et infection. 1-7 L'aGvHD survient lorsque les cellules T du donneur reconstituées8 s'activent contre les tissus receveurs.9 Cette activation peut entraîner de graves lésions tissulaires à médiation immunitaire chez l'hôte, la peau, le foie et le tractus gastro-intestinal étant les cibles les plus courantes. Les dommages causés par l'aGvHD à ces organes vitaux peuvent entraîner une morbidité importante et la mort. Alors que l'épuisement à grande échelle des lymphocytes T de l'allogreffe peut réduire avec succès les taux d'aGvHD, les patients recevant des greffons appauvris en lymphocytes T présentent de profonds défauts d'immunité protectrice et meurent souvent d'une infection ou d'une rechute de leur maladie primaire.10-12 Cela a créé un besoin clinique non satisfait pour une stratégie qui prévient plus efficacement l'aGvHD sévère tout en préservant la réponse immunitaire protectrice du receveur de greffe.

Ciblage de la costimulation des lymphocytes T pour prévenir l'aGvHD : l'activation immunitaire observée dans l'aGvHD ressemble beaucoup à l'activation immunitaire qui se produit lors du rejet d'organe et de l'auto-immunité. Des études sur ces maladies ont conduit au développement d'une nouvelle classe d'agents, appelés réactifs de « blocage de costimulation », qui ciblent spécifiquement les lymphocytes T activés et bloquent leur capacité à devenir des cellules effectrices entièrement activées. 13 L'une des voies de costimulation les plus étudiées est l'interaction récepteur CD28:CD80/86:corécepteur.14 Des travaux considérables sur cette voie ont été accomplis et ont démontré l'efficacité de l'inhibition de la signalisation CD28:CD80/86 dans l'inhibition de l'activation immunitaire médiée par les lymphocytes T. Le premier agent bloquant la costimulation dirigée contre CD80/86, CTLA4Ig, ou « abatacept », est approuvé pour une utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde, à la fois chez les adultes et chez les enfants de plus de 6 ans.15-18 L'expérience avec l'abatacept de 3 grands essais cliniques randomisés et contrôlés par placebo, deux chez des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et un chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique (âgés de 6 ans et plus), indique qu'il s'agit d'un agent sûr.19-21 Dans ces trois essais, l'abatacept a été dosé à 10 mg/kg et a été administré IV les jours 1, 15, 29 (un essai a utilisé le jour 30) puis tous les 28 jours pour un total de 6 à 10 mois de traitement total. Collectivement, la plupart des patients ont également reçu simultanément du méthotrexate oral à faible dose et de la prednisone à faible dose. Dans ces essais, l'abatacept a été bien toléré. Aiguës, les réactions liées à la perfusion étaient rares et légères et se produisaient à des taux qui ne différaient pas significativement de ceux observés avec le placebo. L'abatacept n'a été associé à aucune anomalie hématologique, rénale, cardiaque, pulmonaire, hépatique ou neurologique. De même, les taux d'événements indésirables totaux et graves étaient faibles et ne différaient pas de ceux du placebo. L'abatacept s'est avéré sûr, même dans des essais ouverts prolongés,22,23 non associés à un PTLD excessif ou à d'autres tumeurs malignes. 22-25 Cependant, les patients chroniquement traités présentaient un risque légèrement plus élevé d'infections. 22,24,25 Des études de phase III d'un analogue de l'abatacept de deuxième génération à avidité plus élevée, le bélatacept (qui est identique à l'abatacept à l'exception de deux substitutions d'acides aminés) ont démontré son efficacité dans la prévention du rejet de greffe rénale. 26,27 Les patients qui ont reçu 10 mg/kg de bélatacept les jours 1, 5, 14, 28 et tous les 28 jours par la suite ont présenté une amélioration de la fonction rénale par rapport à ceux recevant de la cyclosporine, et une survie du greffon similaire.26,27 Ces résultats ont conduit à l'approbation par la FDA du bélatacept pour une indication de transplantation rénale. Alors que les taux globaux de décès de patients, d'infections et d'infections graves chez les patients recevant du bélatacept n'étaient pas différents de ceux sous immunosuppression traditionnelle,26,28 le bélatacept était associé à une augmentation statistiquement significative du taux de PTLD associé à l'EBV par rapport à l'immunosuppression à base de cyclosporine ( en particulier chez les patients qui étaient EBV séronégatifs avant la greffe).26,28 Cette observation soulève une question importante concernant l'impact négatif que le bélatacept et les composés apparentés peuvent avoir sur les réponses immunitaires protectrices aux virus latents. Les taux de PTLD étaient beaucoup plus faibles chez les patients séropositifs pour l'EBV26,28, ce qui suggère que tout défaut de l'immunité protectrice induit par le bélatacept peut être plus important dans le cadre d'une infection primaire à EBV que lors de la réactivation de l'EBV. Ces observations soulignent l'importance cruciale d'évaluer de nouvelles stratégies immunosuppressives pour leur impact à la fois sur l'alloréactivité et sur la réponse immunitaire protectrice post-transplantation.

Avant nos travaux, l'abatacept n'avait pas été testé pour sa capacité à prévenir la GvHD chez les patients BMT. Cependant, il y avait des preuves considérables provenant de modèles murins suggérant qu'il pourrait s'agir d'un composé actif contre l'activation immunitaire qui se produit pendant la GvHD.29-33 De plus, notre groupe de recherche a développé un modèle primate non humain de GvHD 34 et a utilisé ce modèle pour démontrer qu'un régime immunosuppresseur contenant de l'abatacept pouvait protéger de manière significative contre le développement de la GvHD chez le primate. 34 Ces résultats, ainsi que les preuves cliniques de l'efficacité de l'abatacept et du bélatacept dans l'auto-immunité et la transplantation d'organes solides, ont justifié le développement d'un premier essai de faisabilité sur la maladie de l'abatacept pour la prévention de la GvHD (Clinical Trials.org #NCT01012492). Cet essai, dont le recrutement est maintenant terminé, a documenté des résultats préliminaires encourageants en ce qui concerne à la fois l'innocuité et l'efficacité de l'abatacept pour la prévention de la GvHD (Kean et al., ASH 2011). Ces résultats ont conduit à la création de l'actuel essai clinique de phase II de l'abatacept pour la prévention de l'aGvHD sévère.

Conception et méthodes de recherche Conception de l'étude : Il s'agira d'un essai de phase II, multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo.

Population à l'étude, recrutement et sélection des sujets : les patients seront recrutés dans le programme de greffe de sang et de moelle pédiatrique du Children's Healthcare d'Atlanta, le programme de greffe de sang et de moelle pour adultes de l'Université Emory, le programme de greffe de sang et de moelle pour adultes de l'Université de Floride, le Seattle Cancer Consortium y compris l'Université de Washington, l'Hôpital pour enfants de Seattle, la Seattle Cancer Care Alliance et des centres participants au Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC). Un total de 40 patients randomisés HLA 7/8 et 140 patients HLA 8/8 seront inclus dans cette étude. Les patients qui sont inscrits, mais dont l'assignation a échoué avant de recevoir le médicament/placebo à l'étude seront remplacés. 7/8 patients HLA compatibles inscrits avant l'amendement 4 du protocole et qui ont été randomisés dans le bras médicament/placebo de l'étude ne sont pas comptés dans les groupes de 40 ou 140.