Abatacept come profilassi GVHD fase 2

La malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGvHD) è la complicanza più mortale che devono affrontare i bambini sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). aGvHD si verifica, in gran parte, perché le cellule T nell'innesto di midollo osseo non "accettano" la presenza delle cellule del ricevente del trapianto. Montano un attacco grave, debilitante e spesso mortale contro il ricevente, colpendo la pelle, il fegato e il tratto gastrointestinale, in modo più prominente. Per i pazienti che ricevono midollo osseo da un donatore non imparentato, il tasso di aGvHD può raggiungere l'80%, con fino alla metà dei pazienti che muoiono per questa complicanza. Data la mancanza di successo nella prevenzione dell'aGvHD con le attuali terapie, sono disperatamente necessarie nuove terapie per prevenire questa malattia.

Ipotesi e obiettivi: questo studio è stato condotto come un passo verso la verifica dell'ipotesi a lungo termine che l'agente di blocco della costimolazione abatacept possa essere aggiunto a un regime di profilassi standard per la malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGvHD) (che include un inibitore della calcineurina ( CNI) e metotrexato), per migliorare la sopravvivenza libera da malattia dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche non correlate (HSCT) per i pazienti con neoplasie ematologiche. In quanto studio di fase II, l'obiettivo generale di questo studio è quello di effettuare una valutazione preliminare della sicurezza clinica e dell'efficacia di abatacept utilizzando risultati a breve termine. Pertanto, questo processo è progettato per testare due ipotesi:

1. Un'ipotesi primaria è che l'aggiunta di abatacept all'inibizione della calcineurina + metotrexato possa ridurre l'incidenza di aGvHD grave (grado 3-4) ad esordio precoce (prima del giorno 100 post-trapianto).
2. Un'ipotesi secondaria è che la sua aggiunta non ostacolerà la ricostituzione post-trapianto dell'immunità protettiva contro i virus latenti.

Per testare queste due ipotesi, questo studio avrà i seguenti obiettivi specifici.

Obiettivo specifico n. 1: condurre uno studio multicentrico di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'impatto di abatacept sull'incidenza di aGVHD e sulla sua biologia. Per effettuare questa valutazione, i pazienti saranno randomizzati alla profilassi standard per aGVHD con CNI, metotrexato e placebo o alla profilassi sperimentale con CNI, metotrexato e abatacept. Verranno eseguiti studi immunologici correlati per chiarire gli effetti di abatacept sulla risposta del trapianto contro l'ospite.

Obiettivo specifico n. 2: valutare l'impatto di abatacept sulla ricostituzione post-trapianto dell'immunità protettiva contro i virus. Ciò comporterà il monitoraggio del recupero longitudinale dei sottoinsiemi di linfociti e dell'immunità virus-specifica, mediante analisi del tetramero e saggi di stimolazione virale. Comprenderà anche il monitoraggio delle infezioni e delle malattie virali.

Contesto e motivazione:

Il bisogno insoddisfatto: l'HSCT allogenico è un trattamento efficace per le leucemie aggressive e altre neoplasie ematologiche, rappresentando spesso l'unica opzione di cura. Tuttavia, alcuni dei suoi benefici, specialmente nel caso di trapianto da donatore non consanguineo, sono controbilanciati da un alto tasso di mortalità correlata al trapianto (circa il 30% dei riceventi di trapianto da donatore non consanguineo morirà per complicanze correlate al trapianto) derivante in gran parte da aGVHD grave e infezione. 1-7 aGvHD si verifica quando le cellule T ricostituite8 del donatore si attivano contro i tessuti del ricevente.9 Questa attivazione può provocare gravi danni tissutali immuno-mediati all'ospite, con la pelle, il fegato e il tratto gastrointestinale che sono i bersagli più comuni. Il danno mediato da aGvHD a questi organi vitali può provocare una significativa morbilità e la morte. Mentre la deplezione di cellule T su vasta scala dell'allotrapianto può ridurre con successo i tassi di aGvHD, i pazienti che ricevono innesti impoveriti di cellule T mostrano profondi difetti nell'immunità protettiva e spesso muoiono per infezione o recidiva della loro malattia primaria.10-12 Ciò ha creato un'esigenza clinica insoddisfatta di una strategia che prevenga in modo più efficace la grave aGvHD preservando la risposta immunitaria protettiva del ricevente del trapianto.

Targeting della costimolazione delle cellule T per prevenire l'aGvHD: l'attivazione immunitaria osservata nell'aGvHD ha una stretta somiglianza con l'attivazione immunitaria che si verifica sia durante il rigetto d'organo che durante l'autoimmunità. Gli studi su queste malattie hanno portato allo sviluppo di una nuova classe di agenti, chiamati reagenti di "blocco della costimolazione", che prendono di mira specificamente le cellule T attivate e bloccano la loro capacità di diventare cellule effettrici completamente attivate. 13 Uno dei percorsi di costimolazione più studiati è l'interazione recettore CD28:CD80/86:corecettore.14 È stato compiuto un lavoro considerevole su questo percorso e ha dimostrato l'efficacia dell'inibizione della segnalazione CD28:CD80/86 nell'inibire l'attivazione immunitaria mediata dalle cellule T. Il primo agente di blocco della costimolazione diretto contro CD80/86, CTLA4Ig, o "abatacept", è approvato per l'uso nell'artrite reumatoide, sia negli adulti che nei bambini di età superiore ai 6 anni.15-18 L'esperienza con abatacept da 3 ampi studi clinici randomizzati, controllati con placebo, due in adulti con artrite reumatoide e uno in bambini con artrite idiopatica giovanile (dai 6 anni in su) indica che si tratta di un agente sicuro.19-21 In questi tre studi, abatacept è stato dosato a 10 mg/kg ed è stato somministrato IV nei giorni 1, 15, 29 (uno studio ha usato il giorno 30) e poi ogni 28 giorni per un totale di 6-10 mesi di trattamento totale. Collettivamente, la maggior parte dei pazienti ha anche ricevuto contemporaneamente metotrexato settimanale, per via orale, a basso dosaggio e prednisone a basso dosaggio. In questi studi, abatacept è stato ben tollerato. In fase acuta, le reazioni infusionali sono state rare e lievi e si sono verificate a tassi che non differivano significativamente da quelli con placebo. Abatacept non è stato associato ad alcuna anomalia ematologica, renale, cardiaca, polmonare, epatica o neurologica. Allo stesso modo, i tassi di eventi avversi totali e gravi erano bassi e non differivano da quelli con placebo. Abatacept si è dimostrato sicuro, anche in studi estesi in aperto,22,23 non associato a PTLD eccessivo o ad altri tumori maligni. 22-25 Tuttavia, i pazienti trattati cronicamente hanno sperimentato un rischio leggermente più elevato di infezioni. 22,24,25 Studi di fase III su belatacept, un analogo di abatacept di seconda generazione e ad alta avidità (che è identico ad abatacept ad eccezione di due sostituzioni aminoacidiche) hanno dimostrato l'efficacia nella prevenzione del rigetto del trapianto renale. 26,27 I pazienti che hanno ricevuto 10 mg/kg di belatacept nei giorni 1, 5, 14, 28 e successivamente ogni 28 giorni hanno dimostrato una migliore funzionalità renale rispetto a quelli trattati con ciclosporina e una simile sopravvivenza del trapianto.26,27 Questi risultati hanno portato all'approvazione da parte della FDA di belatacept per un'indicazione di trapianto renale. Mentre i tassi complessivi di morte, infezione e infezione grave nei pazienti che ricevevano belatacept non erano diversi rispetto a quelli che ricevevano l'immunosoppressione tradizionale,26,28 belatacept era associato a un aumento statisticamente significativo del tasso di PTLD associato a EBV rispetto all'immunosoppressione a base di ciclosporina. specialmente nei pazienti che erano EBV sieronegativi prima del trapianto).26,28 Questa osservazione solleva un'importante questione sull'impatto negativo che belatacept e composti correlati possono avere sulle risposte immunitarie protettive ai virus latenti. I tassi di PTLD erano molto più bassi nei pazienti sieropositivi per EBV,26,28 suggerendo che qualsiasi difetto nell'immunità protettiva indotta da belatacept può essere più significativo nel contesto dell'infezione primaria da EBV che durante la riattivazione di EBV. Queste osservazioni sottolineano l'importanza critica della valutazione di nuove strategie immunosoppressive per il loro impatto sia sull'alloreattività che sulla risposta immunitaria protettiva post-trapianto.

Prima del nostro lavoro, abatacept non era stato testato per la sua capacità di prevenire la GvHD nei pazienti con BMT. Tuttavia, c'erano prove considerevoli da modelli murini che suggerivano che potesse essere un composto attivo contro l'attivazione immunitaria che si verifica durante la GvHD.29-33 Inoltre, il nostro gruppo di ricerca ha sviluppato un modello primate non umano di GvHD 34 e ha utilizzato questo modello per dimostrare che un regime immunosoppressivo contenente abatacept potrebbe proteggere in modo significativo dallo sviluppo di GvHD primate. 34 Questi risultati, insieme alle prove cliniche dell'efficacia di abatacept e belatacept sia nell'autoimmunità che nel trapianto di organi solidi, hanno fornito il razionale per lo sviluppo di uno studio di fattibilità first-in-disease di abatacept per la prevenzione della GvHD (Clinical Trials.org #NCT01012492). Questo studio, che ha ora completato l'arruolamento, ha documentato i primi risultati incoraggianti per quanto riguarda sia la sicurezza che l'efficacia di abatacept per la prevenzione della GvHD (Kean et al., ASH 2011). Questi risultati hanno portato alla creazione dell'attuale sperimentazione clinica di fase II di abatacept per la prevenzione dell'aGvHD grave.

Disegno e metodi della ricerca Disegno dello studio: si tratterà di uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

Popolazione dello studio, reclutamento e selezione dei soggetti: i pazienti saranno reclutati dal Children's Healthcare of Atlanta Pediatric Blood and Marrow Transplant Program, dall'Emory University Adult Blood and Marrow Transplant Program, dall'University of Florida Adult Blood and Marrow Transplant Program, dal Seattle Cancer Consortium tra cui l'Università di Washington, il Seattle Children's Hospital, la Seattle Cancer Care Alliance e dai centri partecipanti al Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC). In questo studio saranno arruolati un totale di 40 pazienti 7/8 HLA abbinati randomizzati e 140 pazienti 8/8 HLA abbinati. I pazienti che sono arruolati, ma determinati per essere falliti nell'assegnazione prima di ricevere il farmaco in studio/placebo verranno sostituiti. 7/8 pazienti HLA abbinati arruolati prima dell'Emendamento 4 del Protocollo e che sono stati randomizzati al braccio farmaco in studio/placebo non vengono conteggiati in nessuno dei due gruppi di 40 o 140.