Abatacept als GVHD profylaxe fase 2

Acute graft-versus-hostziekte (aGvHD) is de meest dodelijke complicatie waarmee kinderen worden geconfronteerd die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan. aGvHD komt grotendeels voor omdat de T-cellen in het beenmergtransplantaat de aanwezigheid van de cellen van de ontvanger van het transplantaat niet "accepteren". Ze voeren een ernstige, slopende en vaak dodelijke aanval uit op de ontvanger, waarbij ze vooral de huid, de lever en het maagdarmkanaal treffen. Voor patiënten die beenmerg krijgen van een niet-verwante donor, kan het percentage aGvHD oplopen tot 80%, waarbij tot de helft van de patiënten sterft aan deze complicatie. Gezien het gebrek aan succes bij het voorkomen van aGvHD met de huidige therapieën, zijn nieuwe therapieën om deze ziekte te voorkomen hard nodig.

Hypothese en doelstellingen: Dit onderzoek wordt uitgevoerd als een stap in de richting van het testen van de langetermijnhypothese dat het costimulatieblokkademiddel abatacept kan worden toegevoegd aan een standaard profylaxeregime voor acute graft-versus-hostziekte (aGvHD) (waaronder een calcineurineremmer CNI) en methotrexaat), om de ziektevrije overleving te verbeteren na niet-gerelateerde hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor patiënten met hematologische maligniteiten. Als fase II-studie is het algemene doel van deze studie om een ​​voorlopige beoordeling te maken van de klinische veiligheid en werkzaamheid van abatacept op basis van kortetermijnresultaten. Deze proef is dus bedoeld om twee hypothesen te testen:

1. Een primaire hypothese dat de toevoeging van abatacept aan calcineurineremming + methotrexaat de incidentie van vroeg optredende (vóór dag 100 na transplantatie) ernstige (graad 3-4) aGvHD kan verminderen.
2. Een secundaire hypothese dat de toevoeging ervan de reconstitutie na transplantatie van beschermende immuniteit tegen latente virussen niet zal belemmeren.

Om deze twee hypothesen te testen, zal deze studie de volgende specifieke doelstellingen hebben.

Specifiek doel #1: Het uitvoeren van een multicenter Fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om de impact van abatacept op de incidentie van aGVHD en de biologie ervan te beoordelen. Om deze beoordeling te maken, worden patiënten gerandomiseerd naar standaard aGVHD-profylaxe met een CNI, methotrexaat en placebo of naar experimentele profylaxe met een CNI, methotrexaat en abatacept. Correlatieve immunologische studies zullen worden uitgevoerd om de effecten van abatacept op de graft-versus-host-respons op te helderen.

Specifiek doel #2: Het beoordelen van de impact van abatacept op de reconstitutie van beschermende immuniteit tegen virussen na transplantatie. Dit omvat het monitoren van het longitudinaal herstel van subsets van lymfocyten en virusspecifieke immuniteit, met behulp van tetrameeranalyse en virale stimulatietesten. Het omvat ook het monitoren van virale infectie en ziekte.

Achtergrond en grondgedachte:

De onvervulde behoefte: allogene HSCT is een effectieve behandeling voor agressieve leukemieën en andere hematologische maligniteiten, die vaak de enige mogelijkheid tot genezing vormen. Een deel van de voordelen ervan, vooral in het geval van niet-verwante donortransplantatie, wordt echter tenietgedaan door een hoge transplantatiegerelateerde mortaliteit (ongeveer 30% van de ontvangers van een niet-verwante donortransplantatie zal overlijden aan transplantatiegerelateerde complicaties), grotendeels als gevolg van ernstige aGVHD en infectie. 1-7 aGvHD treedt op wanneer reconstituerende donor-T-cellen8 worden geactiveerd tegen ontvangende weefsels.9 Deze activering kan leiden tot ernstige immuungemedieerde weefselschade aan de gastheer, waarbij de huid, de lever en het maagdarmkanaal de meest voorkomende doelwitten zijn. aGvHD-gemedieerde schade aan deze vitale organen kan leiden tot aanzienlijke morbiditeit en de dood. Hoewel volledige T-celdepletie van het allotransplantaat met succes het aantal aGvHD kan verminderen, vertonen patiënten die T-cel-depletie-transplantaten krijgen ernstige defecten in de beschermende immuniteit en sterven vaak aan infectie of terugval van hun primaire ziekte.10-12 Dit heeft geleid tot een onvervulde klinische behoefte aan een strategie die ernstige aGvHD effectiever voorkomt en tegelijkertijd de beschermende immuunrespons van de ontvanger van de transplantatie behoudt.

Gericht op T-celco-stimulatie om aGvHD te voorkomen: De immuunactivatie die wordt waargenomen bij aGvHD lijkt sterk op de immuunactivatie die optreedt tijdens zowel orgaanafstoting als auto-immuniteit. Onderzoek naar deze ziekten heeft geleid tot de ontwikkeling van een nieuwe klasse van middelen, 'costimulatieblokkade'-reagentia genaamd, die zich specifiek richten op geactiveerde T-cellen en hun vermogen blokkeren om volledig geactiveerde effectorcellen te worden. 13 Een van de meest bestudeerde co-stimulerende routes is de CD28:CD80/86-receptor:corereceptor-interactie.14 Er is veel werk verricht aan deze route en het heeft aangetoond dat remming van CD28:CD80/86-signalering doeltreffend is bij het remmen van door T-cellen gemedieerde immuunactivatie. De eerste CD80/86-gerichte costimulatieblokkade, CTLA4Ig of 'abatacept', is goedgekeurd voor gebruik bij reumatoïde artritis, zowel bij volwassenen als bij kinderen ouder dan 6 jaar.15-18 De ervaring met abatacept uit 3 grote gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken, twee bij volwassenen met reumatoïde artritis en één bij kinderen met juveniele idiopathische artritis (6 jaar en ouder) geeft aan dat het een veilig middel is.19-21 In deze drie onderzoeken werd abatacept gedoseerd in een dosering van 10 mg/kg en intraveneus toegediend op dag 1, 15, 29 (één onderzoek werd gebruikt op dag 30) en vervolgens elke 28 dagen gedurende een totale behandeling van in totaal 6 tot 10 maanden. Gezamenlijk kregen de meeste patiënten ook gelijktijdig wekelijks oraal een lage dosis methotrexaat en een lage dosis prednison. In deze onderzoeken werd abatacept goed verdragen. Acuut waren infusiereacties zeldzaam en mild en traden op met snelheden die niet significant verschilden van die met placebo. Abatacept werd niet in verband gebracht met hematologische, nier-, hart-, long-, lever- of neurologische afwijkingen. Evenzo waren de percentages van zowel totale als ernstige bijwerkingen laag en verschilden niet van die met placebo. Het is aangetoond dat abatacept veilig is, zelfs in uitgebreide open-label onderzoeken,22,23 niet geassocieerd met overmatige PTLD of andere maligniteiten. 22-25 Wel hadden chronisch behandelde patiënten een iets hoger risico op infecties. 22,24,25 Fase III-onderzoeken van een abatacept-analoog van de tweede generatie met een hogere aviditeit, belatacept (die identiek is aan abatacept met uitzondering van twee aminozuursubstituties) hebben werkzaamheid aangetoond bij het voorkomen van afstoting van een niertransplantaat. 26,27 Patiënten die 10 mg/kg belatacept kregen op dag 1, 5, 14, 28 en elke 28 dagen daarna vertoonden een verbeterde nierfunctie in vergelijking met degenen die ciclosporine kregen, en vergelijkbare transplantaatoverleving.26,27 Deze resultaten hebben geleid tot de FDA-goedkeuring van belatacept voor een indicatie voor niertransplantatie. Hoewel de algehele percentages van overlijden, infectie en ernstige infectie bij patiënten die belatacept kregen niet verschilden van die bij degenen die traditionele immunosuppressie kregen,26,28 werd belatacept geassocieerd met een statistisch significant hoger percentage van EBV-geassocieerde PTLD in vergelijking met ciclosporine-gebaseerde immunosuppressie ( vooral bij patiënten die vóór de transplantatie EBV-seronegatief waren).26,28 Deze observatie roept een belangrijke vraag op over de negatieve invloed die belatacept en verwante verbindingen kunnen hebben op beschermende immuunresponsen tegen latente virussen. De percentages PTLD waren veel lager bij EBV-seropositieve patiënten,26,28 wat suggereert dat elk defect in beschermende immuniteit veroorzaakt door belatacept mogelijk significanter is in de setting van primaire EBV-infectie dan tijdens EBV-reactivering. Deze waarnemingen onderstrepen het cruciale belang van het evalueren van nieuwe immunosuppressieve strategieën op hun impact zowel op alloreactiviteit als op de beschermende immuunrespons na transplantatie.

Voorafgaand aan ons werk was abatacept niet getest op zijn vermogen om GvHD bij BMT-patiënten te voorkomen. Er was echter aanzienlijk bewijs van muizenmodellen dat suggereert dat het een actieve verbinding zou kunnen zijn tegen de immuunactivatie die optreedt tijdens GvHD.29-33 Bovendien ontwikkelde onze onderzoeksgroep een niet-menselijk primatenmodel van GvHD 34 en gebruikte dit model om aan te tonen dat een abatacept-bevattend immunosuppressief regime significant zou kunnen beschermen tegen de ontwikkeling van primaat GvHD. 34 Deze resultaten vormden, samen met het klinische bewijs voor de werkzaamheid van abatacept en belatacept bij zowel auto-immuniteit als orgaantransplantatie, de grondgedachte voor de ontwikkeling van een first-in-disease haalbaarheidsstudie van abatacept voor de preventie van GvHD (Clinical Trials.org). #NCT01012492). Deze studie, die nu is afgerond, heeft bemoedigende vroege resultaten gedocumenteerd met betrekking tot zowel de veiligheid als de werkzaamheid van abatacept voor GvHD-preventie (Kean et al., ASH 2011). Deze resultaten hebben geleid tot de oprichting van de huidige Fase II klinische studie van abatacept voor de preventie van ernstige aGvHD.

Onderzoeksopzet en methoden Studieopzet: Dit wordt een fase II, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

Onderzoekspopulatie, werving en selectie van proefpersonen: Patiënten zullen worden gerekruteerd uit het Children's Healthcare of Atlanta Pediatric Blood and Marrow Transplant Program, het Emory University Adult Blood and Marrow Transplant Program, het University of Florida Adult Blood and Marrow Transplant Program, het Seattle Cancer Consortium waaronder University of Washington, Seattle Children's Hospital, Seattle Cancer Care Alliance en van deelnemende centra in het Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC). In totaal zullen 40 gerandomiseerde 7/8 HLA-gematchte patiënten en 140 8/8 HLA-gematchte patiënten in deze studie worden opgenomen. Patiënten die zijn ingeschreven, maar waarvan is vastgesteld dat ze niet zijn toegewezen voordat ze het onderzoeksgeneesmiddel/placebo hebben gekregen, worden vervangen. 7/8 HLA-gematchte patiënten die vóór protocolamendement 4 werden ingeschreven en die werden gerandomiseerd naar de studiegeneesmiddel/placebo-arm, worden niet meegeteld in de groepen van 40 of 140.